<<
>>

Связь токсичности со строением и физико-химическими свойствами ядов

Токсичность разных веществ не одинакова. Поскольку она проявляется во взаимодействии ксенобиотика с биологической системой, ее величина зависит от свойств токсиканта и определяется:

- способностью вещества достигать структуры-мишени, взаимодействие с которой инициирует токсический процесс;

- характером и прочностью связи, образующейся между токсикантом и мишенью.

Строение биологических систем, особенности их морфофункциональ­ной организации в значительной степени остались неизменными в масш­табах исторически обозримого времени. В этой связи, поскольку вещество обладает вполне определенными свойствами, оно оказывает на организмы одного и того же вида воспроизводимый с известным постоянством эф­фект. Воздействие другого вещества будет сопровождаться качественными и/или количественными изменениями развивающихся эффектов. Важней­шим принципом токсикологии является зависимость качественных и ко­личественных характеристик развивающегося токсического процесса от строения воздействующего вещества.

Строение вещества определяет размеры молекулы, ее массу, раствори­мость, летучесть, агрегатное состояние при нормальных условиях и хими­ческую активность. Все эти свойства влияют на токсичность вещества, вместе с тем ни одно из них не является единственно значимым.

Молекулярная масса вещества определяет его плотность, температуры плавления и кипения, летучесть, скорость диффузии через клеточные мем­браны, способность к адсорбции и др.

Размеры и пространственное строение молекул токсиканта оказывают влияние на его биологическую активность в силу ряда причин. С увеличе­нием молекулярной массы затрудняются поступление токсиканта в орга­низм и распределение его в органах и тканях. Низкомолекулярные, инерт­ные в химическом отношении вещества в виде газа или раствора, как пра­вило, легко проникают в кровь через легкие, желудочно-кишечный тракт, иногда и кожу, быстро распределяются в тканях, проходя через биологи­ческие барьеры.

Однако и для низкомолекулярных соединений способность проникать через барьеры во многом определяется растворимостью в раз­личных средах организма.

Для высокомолекулярных соединений процесс прохождения через ба­рьерные структуры, как правило, затруднен, но липофильные вещества, несмотря на значительные размеры молекул, относительно легко проходят через биологические барьеры. Большие молекулы веществ, плохо раство­римых в воде и липидах (искусственные и естественные полимеры), прак­тически не проникают во внутренние среды организма и, следовательно, не обладают общетоксическим действием.

С увеличением молекулярной массы увеличивается число возможных изомерных форм молекулы токсиканта и одновременно возрастает специ­фичность их действия.

Поскольку структуры организма, вступающие во взаимодействие с ток­сикантом, в большинстве случаев имеют вполне определенную простран­ственную организацию, активность действующего вещества существен­но зависит от его стереометрии. Чем больше молекула, тем отчетливее выступает эта зависимость. С увеличением размеров молекул веществ возрастает число изомеров-токсикантов, имеющих одинаковую массу и схожее строение, но обладающих совершенно различной конфигураци­ей, а следовательно, и токсичностью. Так, из более чем 100 изомеров тет- рахлор-пара-дибензодиоксина высокой токсичностью обладает лишь один: 2,3,7,8-тетрахлор-пара-дибензодиоксин.

Химический состав молекулы, как правило, несет недостаточно инфор­мации о свойствах вещества, в частности о геометрии молекулы. Поэтому изучение зависимости строение—химическая активность в токсикологии возможно только с учетом представлений о пространственной организа­ции молекул токсикантов.

У низкомолекулярных веществ, таких как дихлорэтан, различия про­странственной организации изомеров незначительно сказываются на их биологической активности. Такие молекулы чаще всего вызывают мало­специфичные эффекты, например нарушение проницаемости биологи­ческих мембран, образование ковалентных связей с молекулами белков, нуклеиновыми кислотами и т.д.

Значительные различия наблюдаются при воздействии крупных молекул токсикантов, преимущественно взаимодей­ствующих с определенным образом пространственно организованными специфическими рецепторами.

Основные закономерности, определяющие влияние изомерии на ток­сичность веществ, состоят в следующем:

- чем специфичнее взаимодействие вещества и рецептора, тем отчетли­вее различия в действии изомеров. Поскольку токсичность в значительной степени определяется особенностями взаимодействия токсиканта с мише­нями, можно утверждать, что, чем выше токсичность вещества, тем суще­ственнее различия в биологической активности его изомеров;

- если асимметричный атом в молекуле токсиканта занимает ключевую позицию, определяющую во многом производимый эффект, то различия в действии изомеров, как правило, существенны. И, напротив, если асим­метричный атом находится в положении, не определяющем биологичес­кий эффект, то стереоизомеры обладают практически одинаковой токсич­ностью;

- чем жестче конформация рецептора, тем более выражены различия в активности действующих на него изомеров токсиканта.

Физические свойства ЯВ определяют их агрегатное состояние в среде при аварийной ситуации. Так, при взрыве емкостей ЯВ могут переходить из жид­кого в парообразное, аэрозольное или капельно-жидкое состояние. Газообраз­ные вещества, находящиеся под давлением, могут иметь вид высоколетучих жидкостей, быстро испаряющихся на открытом воздухе. Твердые вещества измельчаются при взрыве и в виде пыли выбрасываются в окружающую сре­ду, а при возгорании превращаюся в токсичные газообразные вещества и ядо­витый дым. При этом образующиеся пыль, дым, аэрозоли могут иметь раз­личную степень дисперсности. Переход многих твердых и жидких ЯВ в со­стояние газа, пара и различного вида аэрозолей ускоряет всасывание их легкими и таким образом повышает токсичности таких веществ.

Растворимость токсиканта в воде—необходимое условие его поступ­ления в организм. Чтобы достичь структуры-мишени, токсикант должен попасть в водную фазу, так как вода — основа межклеточной жидкости организма.

Полярность молекулы воды требует и от токсиканта известной полярности. Поэтому растворимость вещества в воде зависит от наличия и количества в его молекуле полярных групп и их строения.

Растворимость в липидах имеет основное значение для процессов про­никновения и распределения больших молекул токсикантов в организме. Кроме того, чем выше растворимость вещества в липидах, тем хуже оно выводится из организма. Мерой липидорастворимости токсикантов яв­ляется количество вещества, способное раствориться в единице объема соответствующей среды. При анализе получаемых результатов следует иметь в виду, что в разных растворителях вещество растворяется в раз­личной степени.

Нерастворимые в липидах молекулы могут попасть в организм из окру­жающей среды лишь в том случае, если они проходят через поры биологи­ческих мембран либо переносятся через барьеры с помощью специальных механизмов, например пиноцитоза и т.п. Нерастворимые в липидах веще­ства, как правило, относятся к числу малотоксичных.

Липидорастворимосгь и водорастворимость—связанные между собой свойства. Чем полярнее молекула вещества, тем лучше она растворяется в воде и хуже—в липидах. Наибольшей биологической активностью, как правило, обладают токсиканты, растворимые в разных средах. В этой свя­зи важной для токсикологии характеристикой является коэффициент рас­пределения вещества в определенных средах, например масло/вода или гептан/вода.

С увеличением коэффициента распределения (К = растворимость в ли­пидах / растворимость в воде) повышается концентрация ЯВ в централь­ной нервной системе и способность проникать через кожу.

С увеличением коэффициента распределения вещества в воде и возду­хе (К = растворимость в воде и жидкой части крови / растворимость в воз­духе) усиливается не только процесс проникновения газов и паров ЯВ че­рез легкие, но и их токсичность.

В случае хорошей растворимости токсичных веществ в воде они могут быть обнаружены в водных источниках.

Для некоторых веществ их биологическая активность пропорциональ­на коэффициенту распределения (табл.

2.2).

Стабильность в среде характеризуется продолжительностью времени, в течение которого совокупность физико-химических свойств токсичных веществ сохраняет химическую и биологическую активность. В связи с этим различают стойкие и нестойкие в окружающей среде ЯВ.

Таблица 2.2

Зависимость токсичности алифатических спиртов от их липидорастворимости*

Спирты Смертельная доза при внутривенном введении, ммоль/кг
СНзОН 177
С2Н5ОН 53,7
С3Н7ОН 18,2
С4Н9ОН 5,09
с5н„он 2,09
СбН13ОН 1,01
С8Н17ОН 0,53

*Липидорастворимость увеличивается с ростом молекулярной массы спирта.

Стойкими называются твердые или жидкие ЯВ с повышенной и высо­кой темпратурой кипения (свыше 130 °С), малой летучестью, большой плот­ностью паров по отношению к воздуху.

Нестойкие ЯВ — газы или жидкие вещества с температурой кипения до 130 °С, обладающие высокой летучестью, упругостью паров. Плот­ность паров нестойких ЯВ может быть больше и меньше единицы. Боль­шинство высокотоксичных веществ относится к нестойким химическим соединениям.

Значительное и длительное биологическое воздействие токсикант мо­жет оказывать лишь при условии его достаточной стабильности во внеш­ней среде и средах организма. Если вещество нестабильно, то развиваю­щийся токсический эффект может быть связан с воздействием продуктов его метаболизма. Активные в химическом отношении вещества редко ста­новятся непосредственными причинами общетоксического действия.

Они либо вступают в химические реакции уже в окружающей среде, превраща­ясь в более инертные, относительно стабильные соединения, либо реаги­руют преимущественно с покровными тканями организма (кожей, слизис­тыми оболочками), растрачивая свой химический потенциал на их альте­рацию (местное действие).

После попадания в организм большая часть ксенобиотиков с различ­ной скоростью подвергается биотрансформации соответствующими фер­ментами. В процессе разрушения токсикантов различного строения уча­ствует и кишечная флора. Метаболизм ксенобиотиков завершается в кро­ви и тканях после их резорбции. Поэтому порой очень трудно решить, какое именно вещество непосредственно инициирует развивающийся ток­сический процесс.

Плотность жидких ЯВ, не растворимых или малорастворимых в воде определяет их поведение при попадании в воду: возможность распределе­ния яда в поверхностном или глубинном слое водоема.

Плотность паров и газов ЯВ по отношению к воздуху отражает их спо­собность находиться на различных уровнях атмосферы. Чем выше плот­ность ЯВ (более единицы), тем больше опасность ингаляционного отрав­ления в приземном слое атмосферы, а чем ниже плотность ЯВ, тем легче яд рассеивается в атмосфере.

Плотность газов или паров по отношению к воздуху определяется от­ношением их молекулярных масс и может быть вычислена по формуле

Р = М128,9;

где Р—плотность газа или пара;

М—молекулярная масса газа или пара;

28,9—средняя молкулярная масса воздуха.

Температура кипения определяет летучесть ЯВ, устойчивость на мест­ности и ингаляционную токсичность.

Летучесть вещества (мг/л или мг/м3) выражается предельной концен­трацией насыщенных паров в воздухе при данных атмосферном давлении и температуре.

Известно, что жидкие вещества, кипящие при низкой температуре (до 130 °С), обладают высокой летучестью и за счет большой скорости испарения могут создавать в воздухе очень высокие концентрации ЯВ, рас­пространяющихся на значительные расстояния, но на непродолжительное время. ЯВ с высокой температурой кипения (свыше 150 — 200 °С), но с меньшей летучестью и более низкой скоростью испарения создают высо­кие концентрации в течение продолжительного времени, но глубина рас­пространения ядовитого облака значительно меньше.

Твердые ЯВ имеют высокую температуру кипения, низкую летучесть и поэтому более опасны (в случае их горючести) при возгорании (дым).

Температура плавления ЯВ позволяет судить об их опасности в зависи­мости от температуры окружающей среды (от времени года). Если темпе­ратура кипения ЯВ низкая, то в летнее время создаются условия, благо­приятные для образования опасной зоны заражения. При температуре плав­ления ЯВ более 0 °С в зимнее время опасность уменьшается.

Взаимодействие токсиканта с молекулами-мишенями организма под­чиняется тем же закономерностям, что и любая другая химическая реак­ция, и, следовательно, во многом зависит от его химических свойств.

Многие высокотоксичные соединения—достаточно инертные в хими­ческом отношении молекулы. Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом и биологической молекулой-мишенью действует, как правило, локально; образующаяся связь слаба и способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с токсикантом биомишень восстанавливает ис­ходные свойства. В подобных случаях достаточно элиминировать не свя­завшуюся часть токсиканта из организма, чтобы сдвинуть химическое рав­новесие в сторону разрушения комплекса токсикант—мишень и тем са­мым устранить действие яда.

Иногда между токсикантом и молекулой-мишенью образуются проч­ные связи. Разрушить такой комплекс порой возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочные, но менее наруша­ющие биологические свойства субстрата комплексы. В частности, для вос­становления активности ацетилхолинэстеразы, ингибированной фосфорор- ганическими соединениями, применяют вещества из группы оксимов, всту­пающие во взаимодействие с токсикантами и вызывающие тем самым дефосфорилирование активного центра фермента.

На токсичность химических веществ влияют кроме приведенных выше и другие факторы (табл. 2.3).

Таблица 2.3

Факторы, влияющие на токсичность веществ
Группа факторов Факторы
Биологические Видовые и индивидуальные особенности, возраст, пол, масса тела, этнос
Физиологические Физические нагрузки, сон и положение тела, гемодинамические факторы, стресс, прием пищи, беременность, роды и лактация, циркадные ритмы
Патологические (болезненные состояния) Патология сердца, почек, печени. Инфекционные болезни. Онкологические болезни. Аллергизм. Наркомания
Факторы окружающей среды Сезон года, температура среды, давление кислорода. Различные загрязнители
Химические свойства веществ Доза, концентрация. Строение и состав вещества
Взаимодействия ксенобиотиков в организме Прием алкоголя, курение; прием лекарственных препаратов

2.1.

<< | >>
Источник: Тарасов А.В., Смирнова Т.В.. ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ. 2006

Еще по теме Связь токсичности со строением и физико-химическими свойствами ядов:

  1. Характеристика основных профессиональных вредностей
  2. ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
  3. ГЛАВА 2Антиоксиданти
  4. Глава 4Фармакотерапия болезней органов пищеварения
  5. ГЛАВА 2. ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТ
  6. Глава 24 ХИМИЧЕСКАЯ ТРАВМА (ХИМИЧЕСКИЕ ОЖОГИ И ОТРАВЛЕНИЯ)
  7. Глава 14СУДЕБНО-ВЕТЕРИНАРНАЯТОКСИКОЛОГИЯ
  8. СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА ТРУПА
  9. ПРИЛОЖЕНИЕ 1
  10. ЛИТЕРАТУРА
  11. Связь токсичности со строением и физико-химическими свойствами ядов
  12. Виды отравлений
  13. Рекомендуемая литература
  14. ГЛАВА 4 ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МЛЕКОПИТАЮЩИХ К ДЕЙСТВИЮ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ И ВИДОВЫХ РАЗЛИЧИЙ БИОЛОГИЧЕСКИХ КОНСТАНТ
  15. ГЛАВА 6 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АЛЛОМЕТРИИ В ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ И БИОЛОГИИ
  16. ЗАКЛЮЧЕНИЕ