ГЛАВА 18. р-БЛОКАТОРЫ

Апс/гем/ ТорНЯ, М. О.

1. Для чего применяются р-блокаторы?

Препараты этой группы используют при лечении артериальной гипертензии, стено­кардии, аритмий и, в ряде случаев, кардиомиопатии. Иногда их назначают для устранения головных болей при мигрени, лечения панических расстройств и тирео­токсикоза.

Выпускают также глазные формы для лечения глаукомы.

2. Какие р-блокаторы доступны в настоящее время?

Существует более 50 различных р-блокаторов. В США наиболее часто используются:

• Ацебутолол

• Атенолол

• Бетаксолол

• Биспролол

• Картеолол

• Карведиол

• Эсмолол

• Лабеталол

• Левобунолол

• Метопролол

• Надолол

• Пенбутолол

• Пиндолол

• Пропранолол

• Соталол

• Тимолол

3. Каков механизм действия р-блокаторов?

Р-Адренорецепторы сопряжены с С-белками, которые необходимы для повышения активности аденилатциклазы и увеличения внутриклеточной концентрации цикли­ческого аденозинмонофосфата (цАМФ). В результате повышения содержания цАМФ активируются протеинкиназы с последующим фосфорилированием разно­образных ионных каналов и ферментов.

При Ргагонистическом действии возрастает внутриклеточная концентрация каль­ция, который связывается с тропонином и вызывает возникновение его конформа- ционных изменений. После этого происходит образование поперечных мостиков в комплексе актин-миозин и АТФ-зависимое сокращение (так увеличивается со­кратимость миокарда). Основное предназначение большинства р-блокаторов — ме­ханическое прекращение функционирования Ргрецепторов. Однако в процесс бло­кирования могут быть вовлечены и другие р-рецепторы и даже а-рецепторы, особен­но при передозировке.

4. Чем р-блокаторы отличаются друг от друга?

Они имеют неодинаковую липофильность (способность препарата растворяться в липидах и пересекать липидные мембраны, например гемато-энцефалический барьер). Наиболее липофильным препаратом является пропранолол. Он обладает максимальной мембраностабилизирующей активностью и поэтому оказывает мак­симальное действие на богатую липидами ЦНС при передозировке, вплоть до воз­никновения судорог.

Связывание с белками — колеблется от 10 до 90 %.

Период полу жизни (полу существования) — от 8 мин до 18 ч (у некоторых препа­ратов).

Метаболизм р-блокаторов происходит в основном в печени, а элиминация — через почки. Однако атенолол, надолол и соталол выводятся через почки преиму­щественно в неизмененном виде и накапливаются в организме при почечной недо­статочности. Другие препараты аккумулируются при печеночной недостаточности.

Соталол блокирует медленные калиевые каналы, ответственные за процесс репо­ляризации. Соответственно, при передозировке соталола наблюдается удлинение интервала ()Т на ЭКГ с последующим развитием веретенообразной ({югзайез йе рот^з) и других желудочковых аритмий.

5. Сродство блокаторов к Ргрецепторам неодинаково, а отличаются ли проявле­ния передозировки?

Разные р-блокаторы весьма существенно различаются по специфичности в отноше­нии адренорецепторов. Метопролол, атенолол и эсмолол блокируют в первую оче­редь Р1-рецепторы, тогда как лабеталол действует на аг, Рг и р2-рецепторы. Однако при передозировке даже селективные блокаторы утрачивают свойство избиратель­ности, в результате чего эти различия нивелируются.

6. Каковы типичные признаки и симптомы передозировки р-блокаторов?

Как правило, наблюдаются гипотензия и брадикардия, хотя до трети больных не имеют симптоматики. К другим кардиальным эффектам относятся атриовентрику­лярная блокада, замедление проводимости, желудочковые аритмии и остановка сердца. Нередко при передозировке соталола возникает веретенообразная желудоч­ковая аритмия (Шгзайез йе рот^ез), может сформироваться отек легких, а также возрасти сопротивление воздухопроводящих путей (за счет блокады р2-рецепторов), угнетается дыхание и существует риск развития гипогликемии. Неврологические проявления передозировки включают заторможенность и кому, повышенную утом­ляемость, нарушение сознания, в ряде случаев — судороги (особенно при передози­ровке пропранолола).

7. Какие необычные симптомы отмечаются при передозировке р-блокаторов?

Липофильные препараты способны значительно нарушить деятельность ЦНС, вплоть до комы. При тяжелой передозировке блокаторов с мембраностабилизиру­ющей активностью (ингибиторы быстрых натриевых каналов), например пропра­нолола и, возможно, ацебутолола, в ряде случаев возникают судороги.

Соталол, действуя на натриевые каналы, удлиняет интервал ()Т на ЭКГ, прово­цирует развитие веретенообразной и других желудочковых аритмий. Некоторые Р-блокаторы (ацебутолол, пиндолол) обладают р-агонистическим-антагонистиче- ским эффектом, что приводит к появлению у них симпатомиметической активности. Однако не известно, влияет ли это каким-то образом на клиническую картину при передозировке.

8. При передозировке каких иных лекарственных препаратов отмечаются сходные токсидромы?

Брадикардия и гипотензия диагностируются при передозировке блокаторов каль­циевых каналов (БКК), клонидина, дигоксина, блокаторов натриевых каналов, хо- линергических препаратов, опиатов и седативно-гипнотических средств. Похожая клиническая картина наблюдается при гиперкалиемии, гипотермии, инфаркте мио­карда и замедлении сердечной проводимости.

Другие проявления токсидрома способны четко указать на вещество, вызвавшее передозировку. Так, последствия приема большой дозы БКК очень сильно напоми­нают картину отравления р-блокаторами, но у пациента может быть тахикардия, и он обычно менее заторможен. К счастью, методы лечения при передозировке обо­ими препаратами одинаковы.

9. Помогают ли данные ЭКГ дифференцировать передозировку р-блокаторов от передозировки других лекарственных средств?

Да. По ЭКГ-изменениям можно отличить передозировку БКК и р-блокаторов: вто­рые, как правило, удлиняют интервал РК и, иногда, расширяют комплекс (Ж8. Дигоксин также увеличивает интервал РК, но он вызывает характерные изменения сегмента 8Т и появление предсердных и желудочковых аритмий. Блокаторы нат­риевых каналов (антиаритмические препараты класса 1А) обычно удлиняют комп­лекс ()К8 и в ряде случаев приводят к возникновению судорог.

10. Одинаково ли лечение при токсидромах, сходных по клинической картине, но вызванных различными препаратами?

Схема лечения при передозировках БКК и р-блокаторов совпадает, хотя послед­ствия передозировки БКК лучше устраняются при дополнительной инфузии каль­ция и вазопрессорных средств. При обоих токсидромах целесообразно введение жидкости, кальция, глюкагона, сосудосуживающих препаратов, а также инсулина и глюкозы. Отравление дигоксином — это основание для применения РаЬ-антител (сН§1Ыпс1), а передозировка любого вещества, которое удлиняет комплекс ()К5 на ЭКГ, требует ощелачивания.

При передозировке клонидина и опиатов назначают налоксон.

11. Передозировка какого р-блокатора наиболее опасна?

Степень опасности зависит от липофильности препарата, а также его активности в отношении натриевых (мембраностабилизирующая активность) и калиевых (дей­ствие на процесс реполяризации) каналов. В силу вышеизложенного именно липо- фильный и обладающий мембраностабилизирующим эффектом пропранолол стано­вится причиной непропорционально большого количества смертей. Однако до сих пор не ясно, обусловлено это эффектом самого лекарства или же тем обстоятель­ством, что его прописывают чаще других средств, либо еще каким-либо фактором.

12. Какая доза р-блокатора считается неопасной?

Если здоровый человек случайно принял р-блокатор в дозе, соответствующей воз­растной, то за ним обычно наблюдают амбулаторно. Однако иногда прием двух­трех терапевтических доз вызывает серьезные расстройства. Это особенно характер­но для людей, чувствительных к изменению симпатического тонуса.

13. Как быстро после приема препарата проявляется симптоматика?

Симптомы возникают уже через 20 мин, однако при использовании препарата про­лонгированного действия они могут отмечаться через 1-2 ч.

14. Как долго нужно держать пациента в отделении, если есть подозрение, что он принял р-блокатор?

У большинства людей симптоматика или ЭКГ-признаки передозировки наблюда­ются в первые 6 ч. Поэтому, если в течение указанного времени нет признаков интоксикации, пациента можно отпустить домой.

15. Есть ли исключения из справила 6 часов»?

Да. Их два: прием медленно высвобождающихся препаратов и передозировка сота- лола, вызванные которым ЭКГ-изменения сохраняются в течение нескольких дней.

16. Нужно ли очищать ЖКТ?

В первую очередь надо ориентироваться на общее состояние пациента (в частности, на его дыхательный статус). Активированный уголь очень хорошо связывает р-бло- каторы. Пациентам, принявшим препарат недавно, промывают желудок, а тем, у кого развилась брадикардия, рекомендуется сначала ввести атропин. Общее про­мывание кишечника назначают больным, принявшим препараты с медленным высво­бождением лекарства, но и в этом случае при наличии брадикардии перед установ­кой назогастрального зонда вводят атропин.

17. Назовите лечебные мероприятия при слабо выраженных признаках передози­ровки.

При незначительной гипотензии и брадикардии в ряде случаев достаточно только ввести атропин (доза для взрослого — 1 мг). Разумеется, у больных контролируют функцию сердца.

18. Какой препарат считается средством выбора при передозировке р-блока- торов?

Глюкагон.

19. Назовите лечебные мероприятия при умеренно выраженных признаках передо­зировки.

Глюкагон используют при интоксикации средней степени тяжести, а также у паци­ентов, не реагирующих на введение атропина или жидкостей. Обычная доза для взрослых — приблизительно 2-5 мг в/в струйно с последующей инфузией по 2-3 мг ежечасно. Возможно, потребуется дополнительное назначение атропина. Одновременно контролируют проходимость дыхательных путей и, если требуется, другие физиологические параметры организма.

20. Как действует глюкагон?

Глюкагон связывается со специфическими рецепторами, которые функционируют вместе с С-белком, в результате чего активируется аденилатциклаза и в цитоплазме клетки возрастает концентрация цАМФ. Это, в свою очередь, приводит к актива­ции фосфокиназ и последующему фосфорилированию кальциевых каналов и уве­личению внутриклеточной концентрации кальция. Конечный результат функцио­нирования каскада — сокращение актин-миозинового комплекса (повышение со­кратимости и сосудистого тонуса).

21. Перечислите мероприятия медицинской помощи при тяжелом отравлении Р-бл окаторами.

Обычно применяют катехоламины: допамин, норадреналин, добутамин, изопроте- ренол и адреналин — работают все препараты. Поскольку их необходимо вводить в чрезвычайно больших количествах, целесообразно начинать с обычных доз и бы­стро их повышать, если требуется.

Средства, обладающие выраженными р2-эффектами (изопротеренол и адрена­лин), способны усугубить гипотензию, и, если это происходит, их отменяют. Препа­раты с сильной а-активностью (адреналин и норадреналин) могут вызывать перифе­рическую вазоконстрикцию без существенного повышения сердечной сократимости. Эффективности лечения призваны способствовать тщательный контроль за общим состоянием пациента, величиной внутриартериального давления и давления в легоч­ной артерии. Для лечения таких больных был успешно использован ингибитор фосфодиэстеразы — амринон.

22. Что делать, если состояние пациента не улучшается после применения рассмот­ренных выше лекарственных средств?

Часто брадикардию удается купировать постановкой пейсмекера, однако нормали­зация сердечного ритма не всегда устраняет гипотензию. В качестве временных мер используют внутриаортальную баллонную контрпульсацию и экстракорпоральное

кровообращение, позволяющие сохранить жизнь больному до момента разрешения токсидрома. В экспериментах на собаках с передозировкой пропранолола выжива­емость животных увеличивалась при введении высоких доз инсулина и глюкозы.

23. Чем обусловлено лечебное действие инсулина и глюкозы?

Механизм до конца не ясен. Предполагается, что происходит «насильственное кор­мление» сердца углеводами вместо обычно потребляемых миокардом жирных кис­лот. Данными средствами купируют гипотензию, вызванную различными препара­тами — |3-блокаторами, БКК, а также ишемией сердца.

24. Целесообразно ли проводить диализ?

Диализ считается низкоэффективной процедурой при отравлении р-блокаторами, за исключением случаев его выполнения у пациентов, принявших препараты с низкой липофильностью и плохо связывающиеся с белками (ацебутолол, атенолол, эсмо- лол при почечной недостаточности и надолол). По-видимому, диализ дает лучшие результаты при передозировке соталола. Некоторые препараты с низкой раствори­мостью в липидах и хорошо связывающиеся с белками можно удалить из организма с помощью гемоперфузии через колонки с активированным углем.

Литература

Сайа Б. X, Соуш^оп Т. К.. еХ а1. Бшгейсз апс1 сагсИоуазсикгз. 1п: Бги^ Рас1:з апс1 Сотрапзопз. 51:. Ьошз, МозЪу, 1995, рр. 593-599.

Сп1хЫеу ]. А., 11п§аг А. ТЬе тапа^етеп!: о{ асиХе рснзотщ* с!ие 1ю Ъе1:а-ас1гепогесер1:ог ап1;а§отз1:5//Мес1. Тох1со1. Аскегзе Бги§ Ехр., 1989; 4: 32-45.

Кегпз XV., ЗсЬгоейег О., ХУПНатз С. еХ а1. 1пзиНп 1тргоуез зитуа1т а сапте тос!е1 асЩе Ье1:а-Ыоскег Ъохкйу/УАпп. Етег§. МесЦ 1997; 29: 748-757.

КНпе ^ А., Ьеопоуа Е., Каутопс! К. М. Вепейс1а1 туосагсНа1 те

<< | >>
Источник: Линг Луис Дж. Секреты токсикологии. 2006

Еще по теме ГЛАВА 18. р-БЛОКАТОРЫ:

  1. ГЛАВА 19. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
  2. АЛЛЕРГИЯ К БЕТА-БЛОКАТОРАМ
  3. Блокаторы корецепторов
  4. 17.3. Блокаторы кальциевых каналов
  5. 15.1.4. Блокаторы кальциевых каналов
  6. 17.4.4. Блокаторы АТ1-рецепторов
  7. Блокаторы кальциевых каналов
  8. Бета - блокаторы ‘
  9. б. Блокаторы (^-адренорецепторов
  10. 16.1.3.3. Блокаторы кальциевых каналов
  11. С .8.2. Блокаторы канала, ассоциированного с ЫМОА-рецептором
  12. 15.1.1. Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
  13. Б. Блокаторы «-адренорецепторов
  14. б. Блокаторы ^-адренорецепторов
  15. в. Блокаторы а2-адренорецепторов
  16. В. Блокаторы I -адренорецепторов
  17. в. Блокаторы Рг-адренорецепторов
  18. Механизмы «антидиабетического» действия блокаторов РАС
  19. а. Блокаторы а-адренорецепторов неизбирательные