<<
>>

Глава 19. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Определение

Цирроз — анатомическое понятие, под которым имеют в виду диффузный про­цесс, характеризующийся фиброзом и образованием узлов, развивающихся вследствие некроза гепатоцитов.

Причин цирроза печени много, но исход его всегда один.

Фиброз — не синоним цирроза. Например, врождённый фиброз печени не сопро­вождается развитием цирроза (рис. 19-1); последний также не возникает при фибро­зе зоны 3 при сердечной недостаточности, при фиброзе зоны 1, характерном для об­струкции жёлчных путей, а также при междольковом фиброзе, наблюдающемся при гра­нулематозном поражении печени.

Образование узлов без фиброза, которое наблюдается при частичной узловой трансформации печени, также не является циррозом (см. рис. 19-1) .

Рис. 19-1. При врождённом фиброзе нет узлов. При частичной узловой трансформации узлы есть, но нет фиброза.

Развитие цирроза при хронических гепатитах рассмотрено в главе 17.

Развитие цирроза

Некрозы вызывают определённые изменения в печени; наиболее важные из них — коллапс печёночных долек, диффузное образование фиброзных септ и появление узлов регенерации. Независимо от этиологии некроза гистологическая картина при иссле­довании печени всегда одинаковая. Сами некрозы при аутопсии могут уже не выяв­ляться .

После некроза гепатоцитов развивается фиброз (рис. 19-2). Так, после пор­тального гепатита в зоне 1 появляются портопортальные фиброзные септы. Сливные некрозы в зоне 3 приводят к развитию портоцентрального фиброза. Вслед за очаго­вым некрозом развивается очаговый (фокальный) фиброз. В участках гибели клеток образуются узлы регенерации, которые нарушают нормальную архитектонику печени и приводят к развитию цирроза.

Рис.

19-2. Фокальные некрозы, портальный гепатит и сливные некрозы, приводящие к развитию порто­портального и портоцентрального фиброза. Ц — центральная вена; П — портальный тракт.

По периферии узлов регенерации в области портоцентральных септ сохраняются синусоиды. Кровоснабжение из воротной вены функционирующей ткани печени, в част­ности центральной части узлов (зона 3), нарушается, что может способствовать прогрессированию цирроза даже после устранения его причины. В пространстве Диссе формируется патологический коллагеновый матрикс, препятствующий нормальному об­мену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитами.

Вокруг погибших гепатоцитов и пролиферирующих дуктул появляются фибробла- сты. Фиброз (коллагенизация) вначале ещё обратим, но после образования в зоне 1 и в дольках септ, не содержащих клеток, становится необратимым. Локализация фиб­розных септ зависит от причины цирроза. Например, при гемохроматозе отложение железа вызывает фиброз портальной зоны, при алкоголизме преобладает фиброз зоны

3.

Фиброгенез [5, 20, 25]

В норме соединительнотканный матрикс печени содержит коллаген типа IV, ла- минин, гепарансульфат, протеогликан и фибронектин. Все они находятся в базальной мембране. Повреждение печени влечёт за собой увеличение внеклеточного матрикса, который содержит коллаген типов I и III, образующий фибриллы, а также протеогли- каны, фибронектин, гиалуроновую кислоту и другие гликоконъюгаты матрикса.

Формирование фиброзного рубца — результат превалирования процессов образо­вания внеклеточного матрикса над его разрушением (рис. 19-3). Это сложные и мно­гокомпонентные процессы.

Рис. 19-3. Нормальный и патологический механизмы образования соединительной ткани. ТИМП-1 тканевый ингибитор металлопротеиназ.

Вероятно, в будущем лучшее их понимание позволит выработать новые способы лечения.

Фиброз на ранних стадиях развития — процесс обратимый; цирроз, для ко­торого характерны сшивки между коллагеновыми волокнами и узлы регенерации, необ­ратим .

Звёздчатая клетка печени (называемая также липоцитом, жирозапасающей клеткой, клеткой Ито, перицитом) — важнейший участник фиброгенеза. Она располагается в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и поверхностью гепатоцитов, обращённой к синусоиду (см. рис. 1-14, и 1-17). Аналогичные периваскулярные клетки имеются в почках и других тканях. В покое в звёздчатых клетках печени на­ходятся капли жира, содержащие витамин А; в них сосредоточены основные запасы ретиноидов организма. Клетки экспрессируют десмин — белок, образующий филаменты, который содержится в мышечной ткани.

Повреждение печени активирует звёздчатые клетки (рис. 19-4). Они пролифе­рируют и увеличиваются, из них исчезают капли жира, содержащие ретиноиды, увели­чивается шероховатая эндоплазматическая сеть, появляется специфический белок гладких мышц а-актин [20]. Увеличивается количество рецепторов к цитокинам, сти­мулирующим пролиферацию и фиброгенез. В настоящее время факторы активации звёзд­чатых клеток изучены слабо. Возможно, некоторое значение имеет трансформирующий фактор роста Р (ТФР-Р), выделяемый клетками Купффера. Кроме того, факторы акти­вации звёздчатых клеток могут выделяться также гепатоцитами, тромбоцитами и лим­фоцитами .

Рис. 19-4. Активация звёздчатых клеток при фиброгенезе. Миофибробласты, возможно, выделяют так­же ингибиторы коллагеназ, что приводит к усилению фиброгенеза.

Цитокины, воздействующие на активированные клетки, могут вызывать пролифе­рацию (например, тромбоцитарный фактор роста), и стимулировать фиброгенез (на­пример, ТФР-Р). На звёздчатые клетки действует также ряд других факторов роста и цитокинов, в том числе фактор роста фибробластов, интерлейкин-1 (ИЛ-1), эпидер­мальный фактор роста (ЭФР) и фактор некроза опухолей а (ФНО-а) [53].

Некоторые

из них выделяются клетками Купффера, а также самими звёздчатыми клетками, обес­печивая аутокринную регуляцию. Кроме того, на звёздчатые клетки влияют ацеталь- дегид, образующийся при метаболизме алкоголя, и продукты перекисного окисления липидов, образующиеся в результате повреждающего действия алкоголя или избытка железа. Пролиферацию звёздчатых клеток стимулирует тромбин [42]. Повреждение внеклеточного матрикса звёздчатыми клетками способствует их активации.

Активированные звёздчатые клетки (миофибробласты) приобретают черты, свой­ственные гладкомышечным клеткам, и способны к сокращению. Они синтезируют эндо- телин-1, который может вызывать их сокращение [54] . Таким образом, эти клетки могут участвовать также в регуляции кровотока.

Другой ведущий фактор образования фиброзной ткани — разрушение белков мат­рикса (см. рис. 19-3). Его обеспечивает ряд ферментов, называемых металлопротеи- назами [5]. Выделяют 3 основные группы этих ферментов: коллагеназы, желатиназы и стромелизины. Коллагеназы разрушают интерстициальный коллаген (типов I, II и III), желатиназы — коллаген базальных мембран (типа IV) и желатин. Стромелизины способны разрушать множество других белков, в том числе протеогликаны, ламинин, желатины и фибронектин. Синтез этих ферментов происходит в основном в клетках Купффера и в активированных звёздчатых клетках. Активность металлопротеиназ по­давляется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). Активированные звёзд­чатые клетки секретируют ТИМП-1 [31] и вследствие этого играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в разрушении матрикса. Установлено, что при алкогольной болезни печени на прецирротической и цирротической стадиях в крови повышается содержание ТИМП [39].

После повреждения печени большое значение приобретают ранние изменения матрикса в пространстве Диссе — отложение коллагена типов I, III и V, из которо­го состоят фибриллы, и фибронектина. Синусоиды превращаются в капилляры («капил- ляризация»), исчезают фенестры эндотелия (см.

рис. 1-16), что нарушает обмен ве­ществ между гепатоцитами и кровью. В эксперименте показано, что стенозирование синусоидов повышает сосудистое сопротивление в печени и вызывает портальную ги­пертензию [60]. Прогрессирование фиброза нарушает архитектонику печени и обус­ловливает развитие цирроза и портальной гипертензии.

Цитокины и факторы роста в печени

Помимо участия в фиброгенезе, цитокины выполняют и многие другие функции. Эти белки действуют подобно гормонам, координируя дифференцировку клеток и под­держивая или восстанавливая нормальный гомеостаз [З]. Они обеспечивают не только внутрипеченочные межклеточные взаимодействия, но и связь печени с другими орга­нами. Цитокины участвуют в регуляции обмена аминокислот, белков, углеводов, ли­пидов и минеральных веществ. Они взаимодействуют и с такими классическими гормо­нами, как глюкокортикоиды. Поскольку многие цитокины вдобавок к специфическим провоспалительным эффектам действуют подобно факторам роста, попытки разделения цитокинов и факторов роста выглядят до некоторой степени искусственными.

В печени, в основном в клетках Купффера, образуются такие провоспалитель- ные цитокины, как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 (см. рис. 6-9). Кроме того, в печени инак­тивируются цитокины крови, что ослабляет их системное действие. Возможно, нару­шение этой инактивации при циррозе служит причиной некоторых наблюдаемых при этом иммунных нарушений.

Цитокины образуются при участии моноцитов и макрофагов, активированных эн­дотоксином, выделяющимся в кишечнике. Эндотоксемия при циррозе обусловлена повы­шением проницаемости стенки кишечника и подавлением активности клеток Купффера, которые, поглощая эндотоксин, обезвреживают и удаляют его. Это приводит к вы­работке избыточного количества монокинов [15|.

Цитокины обусловливают некоторые системные проявления цирроза, например лихорадку и анорексию [15] . ФНО-а, ИЛ-1 и интерферон а усиливают синтез жирных кислот, вследствие чего развивается жировая инфильтрация печени.

Цитокины подавляют регенерацию печени.

Под влиянием ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-а в печени начинается синтез белков острой фазы, в том числе С-реактивного белка, А- амилоида, гаптоглобина, фактора В комплемента и ах-антитрипсина.

Известна необыкновенно высокая способность печени к регенерации даже после значительного повреждения, например при вирусном гепатите или в результате её резекции. Регенерация начинается при взаимодействии факторов роста со специфи­ческими рецепторами клеточных мембран [37].

Гепатоцитарный фактор роста — наиболее мощный стимулятор синтеза ДНК зрелыми гепатоцитами, инициирующий регенерацию печени после повреждения. Он, однако, мо­жет синтезироваться не только клетками печени (в том числе звёздчатыми клетка­ми) , но и клетками других тканей, а также опухолевыми клетками [8] . Его синтез регулируют многие факторы, в том числе ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ТФР-Р1, глюкокортикоиды. Под влиянием ГФР усиливается также рост других видов клеток, например меланоци- тов и гемопоэтических клеток.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) образуется в гепатоцитах при регенерации. На мембране гепатоцитов находится большое количество рецепторов ЭФР; кроме того, рецепторы имеются в ядре гепатоцитов. Наиболее активно ЭФР поглощается в зоне 1, где регенерация происходит особенно интенсивно.

Трансформирующий фактор роста а. (ТФР-а) имеет участок цепи, составляющий 30— 40% длины его молекулы, который гомологичен ЭФР и может связываться с рецептора­ми ЭФР, стимулируя размножение гепатоцитов.

Трансформирующий фактор роста Рх (ТФР-Рх), вероятно, является основным ингиби­тором пролиферации гепатоцитов; при регенерации печени он в больших количествах выделяется непаренхиматозными клетками. В эксперименте на культурах клеток ТФР- Рх оказывал как стимулирующее, так и ингибирующее влияние, что зависело от при­роды клеток и условий их культивирования.

Поглощение аминокислот культурой гепатоцитов под влиянием ЭФР усиливается, а под влиянием ТФР-р — уменьшается.

Влияние всех факторов роста и цитокинов реализуется только во взаимодейст­вии друг с другом; механизм этого взаимодействия сложен, объём информации о нём быстро растёт.

Мониторинг фиброгенеза

В метаболизме соединительной ткани участвуют специфические белки и продук­ты обмена, содержание которых при их попадании в плазму можно определить. К со­жалению, получаемые при этом данные отражают активность фиброгенеза в организме в целом, а не в печени.

При синтезе из молекулы проколлагена фибрилл коллагена типа III выделяется аминоконцевой пептид проколлагена типа III (П-Ш-П). Его содержание в сыворотке не имеет диагностического значения, но позволяет осуществлять мониторинг фиброгенеза в печени, в частности у больных алкоголизмом [50]. При хронических заболеваниях печени [40], первичном билиарном циррозе (ПБЦ) [6] и гемохроматозе [56] повышенный уровень П- Ш-П может отражать скорее воспаление и некроз, а не фиброз. Уровень этого пеп­тида повышен у детей, беременных и больных с почечной недостаточностью.

Были изучены и другие вещества: пропептид проколлагена типа IV, ламинин,

ундулин, гиалуроновая кислота [27], ТИМП-1 и интегрин-Рх [58]. В целом эти фак­торы представляют скорее научный интерес и клинического значения не имеют. В ди­агностике фиброза и цирроза печени серологические исследования не могут заменить биопсию печени.

<< | >>
Источник: Ш. Шерлок, Дж. Дули. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЁЛЧНЫХ ПУТЕЙ. 1999

Еще по теме Глава 19. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ:

  1. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ И ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ
  2. ГЛАВА 2. ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННМХ СРЕДСТВ |И ДЕИСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТ
  3. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
  4. ОСЛОЖНЕНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
  5. Глава1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ
  6. Глава 9. ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ
  7. Глава 14. ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ
  8. ГЛАВА 2. ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТ
  9. ГЛАВА 5. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ
  10. ГЛАВА 249 ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
  11. ГЛАВА 250 ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ
  12. ГЛАВА 252 ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ
  13. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
  14. ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
  15. Глава 13БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
  16. Глава 3. БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ
  17. Глава 19. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ