<<
>>

ГЛАВА 2 ПРОБЛЕМА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТИ И КЛАССИФИКАЦИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

С момента первого описания и выделения основ­ных групп моногенных наследственных заболеваний не­рвной системы проблема их систематизации и номенк­латуры оставалась одной из наиболее сложных и запу­танных в клинической неврологии и нейрогенетике.

Это обусловлено рядом взаимосвязанных факторов.

Во-первых, для наследственных заболеваний не­рвной системы характерен исключительно выраженный меж- и внутрисемейный фенотипический полиморфизм [Давиденков С.Н., 1934; Калмыкова Л.Г., 1976; Ивано­ва-Смоленская И.А. и др., 1998 (а); Нагс1т§ А., 1984; 1993; Вау1з М. е* а1., 1993]. Он проявляется развитием самых разнообразных, нередко весьма отличающихся друг от друга неврологических синдромов в рамках од­ной нозологической формы, в том числе даже у разных членов одной семьи. Вариабельная экспрессивность мутантных генов может приводить к манифестации как развернутых клинических форм болезни, так и разви­тию атипичных ее вариантов, а также «стертых» или «фрустрированных» форм (/Ъгте /гиа1е). Для многих моногенных неврологических заболеваний (таких, напри­мер, как миотоническая дистрофия, ряд форм наслед­ственных атаксий, торсионной дистонии и др.) полимор­физм клинических проявлений и развитие разнообраз­ных атипичных и «стертых» форм является скорее пра­вилом, чем исключением, что значительно осложняет систематизацию изучаемых клинических синдромов.

Во-вторых, морфологической картине наслед­ственных болезней нервной системы также свойствен значительный полиморфизм, отражающий в первую оче­редь вариабельный характер и тяжесть мутаций у конк­ретных больных. При ряде заболеваний строгая корре­ляция между клиническими и морфологическими при­знаками отсутствует. Например, согласно классификации I?. Кош§зтагк и Ь. \Уетег (1970), несомненной анато­мической картине оливопонтоцеребеллярной атрофии соответствует не менее 5 заметно отличающихся клини­ческих синдромов дегенеративных атаксий.

Следует от­метить, что в неврологии различные генетические фор­мы заболеваний могут иметь сходные клинико-морфо- ногические проявления; с другой стороны, при некото­рых наследственных заболеваниях ЦНС (эссенциальный

I ремор, торсионная дистония) на секции какие-либо из­менения в веществе мозга отсутствуют. Таким образом, морфологические критерии (даже в сочетании с особен­ностями клинического синдрома) в большинстве случа­ен являются недостаточным фундаментом для строгой М1ассификации наследственных заболеваний нервной системы.

Наконец, до настоящего времени патогенез боль­шинства форм наследственных неврологических забо­леваний изучен недостаточно, с связи с чем отсутствуют биохимические и другие рутинные лабораторно-инстру- ментальные маркеры, позволяющие провести четкие нозологические границы среди многообразия сходных клинических синдромов.

В самом общем виде все наследственные заболе­вания нервной системы могут быть подразделены на 2 большие грунпы:

1) Заболевания, при которых поражение нервной системы составляет ведущий симптомокомп- лекс, «ядро» клинической картины. Именно данные заболевания, которым посвящены пос­ледующие главы настоящей монографии, яв­ляются основным предметом изучения кли­нической нейрогенетики.

2) Заболевания с системными наследственными дефектами метаболизма, при которых, наря­ду с поражением различных органов и тканей, в качестве одного из проявлений может на­блюдаться вовлечение нервной системы. Клас­сическими примерами являются различные «болезни накопления» (гликогенозы, лизосом- ные болезни), наследственные дефекты обме­на аминокислот, пуринов, порфиринов и т.д. В большинстве случаев данные заболевания встречаются в педиатрической практике.

На протяжении столетия наиболее распространен­ной и сохранившей свое значение в нейрогенетике до настоящего времени была классификация наследствен­ных болезней, построенная по топическому признаку и отражающая уровень поражения и основной клиничес­кий синдром заболевания.

В современном виде данная классификация мо­жет быть представлена следующим образом (таблица 2).

Таблица 2

Классификация наследственных болезней нервной системы в соответствии с уровнем поражения

■ Наследственные нервно-мышечиые болезни:

а) прогрессирующие мышечные дистрофии;

б) врожденные непрогрессирующие миопатии (структурные миопатии);

в) наследственные болезни мотонейрона (спинальные амиотро­фии, семейные формы бокового амиотрофического склероза);

г) наследственные невропатии (моторно-сенсорные, моторные, сенсорные, сенсорно-вегетативные);

д) наследственные миотонические синдромы;

е) наследственные миастенические синдромы;

ж) периодический паралич (гипер-, гипо- и пормокалиемические формы)

■ Наследственные болезни центральной нервной системы:

а) заболевания с преимущественным вовлечением экстрапира- мидной системы;

б) заболевания с преимущественным вовлечением пирамидной системы (наследственные спастические параплегии);

в) заболевания с преимущественным вовлечением координа- торных систем (наследственные атаксии);

г) заболевания с преимущественным вовлечением когнитивной сферы (наследственные деменции);

д) наследственные формы эпилепсий;

е) другие формы наследственных заболеваний центральной нервной системы (наследственные формы мигрени и других цереброваскулярных заболеваний, наследственные аномалии развития мозга и т.д.)

■ Наследственные болезни нервной системы с мультиорганны- ми проявлениями:

а) заболевания, характеризующиеся нарушением клеточной пролиферации (факоматозы);

б) наследственные болезни обмена с вовлечением нервной сис­темы (митохондриальные болезни, липидозы, гликогенозы и др.)

Данная классификация носит в определенной мере условный характер и не исчерпывает всего много­образия возможных комбинаций синдромов, встречаю­щихся у больных с наследственной неврологической патологией. Так, при болезни Фридрейха, традиционно рассматриваемой в группе наследственных атаксий, в патологический процесс в одинаковой степени вовлека­ются как структуры ЦНС (задние и боковые столбы спин­ного мозга), так и периферическая нервная система (спинномозговые ганглии, чувствительные волокна пе­риферических нервов).

Хорея Гентингтона с полным основанием может быть отнесена как к наследственным экстрапирамидным заболеваниям, так и к наследствен­ным деменциям, поскольку для данного заболевания характерна классическая триада симптомов в виде хоре­ического гиперкинеза, прогрессирующей деменции под­коркового типа и нарушений в эмоционально-волевой сфере. При одной из основных форм первично-дегене­ративных семейных деменций - лобно-височной демен­ции - почти в половине случаев отмечается развитие выраженного синдрома паркинсонизма (так называемая аутосомно-доминантная лобно-височная деменция с пар­кинсонизмом). Можно привести большое количество таких примеров. Тем не менее представленный подход к классификации наследственных болезней нервной сис­темы остается в целом весьма удобным с практической точки зрения и в достаточной степени проверен време­нем.

Важным дополнением приведенной классифика­ции является подразделение указанных групп заболева­ний на основные типы наследования (аутосомно-доми- нантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доми­нантный и рецессивный, митохондриальный или мате­ринский), каждому из которых нередко соответствуют

определенные особенности клинической картины, спо­собствующие уточнению диагноза.

По мере изучения наследственных заболеваний нервной системы накапливалось все больше данных о том, что даже в рамках конкретных клинико-морфоло­гических форм с определенным типом наследования су­ществует более глубокая гетерогенность, результатом которой является наличие большого числа вариантов болезни, отличающихся друг от друга наличием или от­сутствием различных дополнительных симптомов. Ста­ло очевидным, в основе того или иного «единого» фе­нотипа может лежать повреждение многих генов и их белковых продуктов, по-видимому, имеющих отношение к различным звеньям соответствующего биохимическо­го каскада или клеточной функции [КозепЬег§ К.., 1990]. Данное предположение нашло свое блестящее подтвер­ждение в последние годы в связи с успехами молекуляр­ной генетики и открытием большого числа генов основ­ных групп наследственных заболеваний нервной систе­мы.

Эти открытия представили убедительное обоснова­ние положения о генетической гетерогенности наслед­ственных болезней нервной системы. Таким образом, генетическая гетерогенность является одним из ключе­вых понятий современной нейрогенетики, имеющим важнейшее значение в решении целого ряда теоретичес­ких и прикладных проблем данной области клиничес­кой неврологии.

Идентификация генов, разработка разнообразных методов ДНК-диагностики и установление феномена генетической гетерогенности наследственных болезней нервной системы позволили на качественно новом уров­не решить проблему построения четкой и упорядочен­ной современной номенклатуры этих заболеваний, при­ведя к внедрению наиболее совершенного и принципи­ально нового геномного подхода к классификации. Ге­номная (генетическая) классификация предполагает оп­ределение прямой взаимосвязи между конкретной но­зологической формой и повреждением определенного гена, лежащим в основе болезни [ИагсЗу I., Нагйу- 0\У1пп К., 1998]. Ярким примером может служить груп­па аутосомно-доминантных атаксий, систематизация ко­торых до недавнего времени была чрезвычайно затруд­нена. В последнее десятилетие было показано, что ва­риабельность клинико-анатомической картины аутосом- но-доминантных атаксий обусловлена генетической ге­терогенностью данной группы заболеваний. На сегод­няшний день установлено существование, как минимум, 16 самостоятельных генов, локализованных на различ­ных хромосомах, мутации которых обусловливают раз­витие доминантных атактических синдромов. В резуль­тате стала возможной предельно четкая и объективная молекулярно-генетическая классификация доминантных атаксий, основанная на прямой (выявление мутации в конкретном гене) или косвенной ДНК-диагностике (ус­тановление сцепления с конкретным хромосомным ло- кусом). При этом каждому генетическому варианту за­болевания присваивается соответствующий условный индекс, например: спиноцеребеппярная атаксия 1-го типа (СЦА1, ген расположен на хромосоме 6р22-р23), спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА2,, хромо­сома 12^24.1), спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (СЦАЗ или болезнь Мачадо-Джозеф, хромосома 14с]32.1) и т.д.

По такому же принципу строится в настоящее вре­мя классификация наследственных спастических пара­плегий (картированы на хромосомах 15 локусов данных заболеваний, для 4 из которых идентифицированы му­тантные гены), нейрональных цероид-липофусцинозов (6 хромосомных локусов, в том числе 5 идентифициро­ванных генов), семейных форм первичного паркинсониз­ма (7 локусов, в том числе 3 идентифицированных гена) и других групп наследственных неврологических забо­леваний.

В ряде случаев при построении современной клас­сификации генетическая индексация дополняется обо­значением типа наследования и некоторых других базо­вых клинических признаков. Так, в группе аутосомных форм конечностно-поясной прогрессирующей мышеч­ной дистрофии (КПМД) цифровой индекс обозначает тип наследования (1 - аутосомио-доминантный, 2 - аутосом- но-рецессивный), а буквенный - конкретный хромосом­ный локус. Например, символ КПМД 1В обозначает ауто- сомно-доминантную форму конечностно-поясной мы­шечной дистрофии, ген которой расположен на хромо­соме Ц11-с[21, а символ КПМД 20 - аутосомно-рецес- сивную форму, обусловленную мутацией гена а-сарког- ликана на хромосоме 17ц12-ч]21.33. Аналогичным об­разом, группу наследственных моторно-сепсорных не­вропатий принято условно подразделять на демиелини- зирующие (тип I) и аксональные формы (тип И), в рам­ках каждой из которых выделяются отдельные генети­ческие подтипы, например: ММСН 1А (или СМТ 1А - от англ. СЪагсо1—Маг1е—Тоо1И) - обусловлена мутация­ми гена РМР22 на хромосоме 17р11.2; НМСП 1В (СМТ 1В) - мутации гена Р0 па хромосоме 1 ^22-23; ММСН 2В (СМТ 2В) - аксональная форма, сцепленная с хромосо­мой 3^ 13-22 и т.д. Эти примеры ясно показывают, что для успеха ДНК-диагностики и практической реализа­ции геномного подхода к классификации наследствен­ных заболеваний нервной системы чрезвычайно важным является тесное сотрудничество клинициета-невролога и врача лаборатории, осуществляющего мутационный скрининг. Квалифицированный клинико-генеалогичес­кий анализ синдрома является краеугольным камнем, на котором основаны постановка показаний к проведению ДНК-диагностики, отбор генов, подлежащих исследо­ванию, последовательность процедур мутационного скрининга, а также адекватная трактовка получаемых результатов (рис. 31).

Рис. 31. Общий алгоритм ДНК-диагностики

В наиболее полном виде геномная номенклатура наследственных заболеваний нервной системы представ­лена в Приложении 1.

Важно подчеркнуть, что вопрос геномной клас­сификации наследственных болезней не носит чисто ака­демический характер, а имеет ярко выраженную прак­тическую направленность. Проведение ДНК-диагности- ки у лиц из группы риска, а также пренатальной ДНК- диагностики с целью профилактики повторных случаев заболевания в семье, может осуществляться только при условии идентификации конкретной молекулярной фор­мы заболевания у пробанда. В будущем при разработке эффективных методов лечения основных групп наслед­ственных заболеваний нервной системы (особенно с ис­пользованием методов генной инженерии) точный ДНК- диагноз в каждом конкретном случае будет основным условием для проведения такой специфической терапии. Весьма показательным примером является болезнь Фридрейха - аутосомно-рецессивная форма наследствен­ных атаксий, обусловленная повреждением гена фратак- сина на хромосоме 9я 13. После внедрения в практику прямой ДНК-диагностики было установлено, что целый ряд редких атактических синдромов, заметно отличаю­щихся от «классической» болезни Фридрейха (например, случаи с поздним началом, сохранностью сухожильных рефлексов и т.д.), могут быть обусловлены «мягкими» мутациями в гене фратаксина [Ой г г А. е1 а1., 1996; Илла- риошкин С.Н. и соавт., 1999 (а)]. Это позволило суще­ственно расширить нозологические границы болезни Фридрейха, пересмотреть существовавшие представле­ния о распространенности данного заболевания, изме­нить подходы к проведению медико-генетического кон­сультирования в группе семейных и спорадических атаксий.

Понятие генетической гетерогенности имеет весь­ма широкое содержание. Выше были представлены при­меры локусной гетерогенности наследственных заболе­ваний нервной системы. Локусная гетерогенность свя­зана с существованием различных генетических локу- сов на хромосомах (т.е. различных генов), мутации в которых могут приводить к развитию сходных синдро­мов. Большое значение имеет также другая разновид­ность генетической гетерогенности - аллельная гетеро­генность, при которой определенное наследственное заболевание может вызываться различными мутациями одного и того же гена (иными словами, у больных могут обнаруживаться различные мутантные аллели одного гена). Приведем несколько неврологических примеров, демонстрирующих ключевую роль аллельной гетероген­ности в механизмах фенотипического полиморфизма наследственных болезней нервной системы. Как уже указывалось в главе 1, гепатолентикулярная дегенерация может быть обусловлена большим числом (>100) раз­личных точковых мутаций гена медной АТФ-азы, обна­руживаемых практически в любых областях гена. При этом одни мутации в данном гене приводят лишь к сни­жению функциональной активности фермента различ­ной степени, тогда как другие - к его полной инактива­ции. В результате тяжесть и характер неврологических и соматических проявлений мутаций у разных больных могут варьировать в весьма широких пределах, что и является одним из факторов выраженного полиморфиз­ма клинической картины гепатолентикулярной дегене­рации (5 различных клинических форм болезни, по клас­сификации Н.В. Коновалова). Более ограниченный ха­рактер аллельной гетерогенности характерен для забо­леваний, обусловленных «динамическими мутациями», поскольку для каждого такого заболевания область му­тации в гене строго постоянна (см. главу 1). Так, у всех больных хореей Гентингтона имеет место экспансия три­нуклеотидных повторов САО в одном и том же участке гена 1Т-15, однако длина патологически удлиненного тринуклеотидного сегмента может быть различной (от 37 до >120 повторов); при этом у больных с тяжелой степенью САО-экспансии развивается ранний акинети- ко-ригидный вариант Вестфаля, при числе триплетов 45- 55 имеет место классический вариант болезни, а при минимальной степени генетического дефекта (37-40 триплетов) может наблюдаться позднее начало болезни с минимально выраженными нарушениями психики. Таким образом, различные аллели мутантного гена у больных хореей Гентингтона отличаются лишь числом тандемных тринуклеотидных повторов, однако и в дан­ном случае аллельная гетерогенность сопровождается вариабельностью клинических проявлений болезни.

Наличие аллельной гетерогенности нередко при­водит к тому, что у больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями каждая из двух мутантных хромосом со­держит разные мутации в анализируемом гене. Такое состояние называется компаунд-гетерозиготностыо (от англ. сотроипс! - «составной»). Во избежание некото­рой терминологической путаницы следует четко подчер­кнуть: такие больные являются гомозиготными носи­телями мутантного гена в том смысле, что обе копии соответствующего гена повреждены; в то же время они являются компаунд-гетерозиготами (компаундами) при­менительно к конкретным (разным) мутациям в каждом из двух аллелей гена. «Истинная» гомозиготность при аутосомно-рецессивпых заболеваниях (т.е. наличие оди­наковых мутаций в обоих аллелях гена) обычно имеет место у больных, родившихся от кровнородственного брака и получивших от обоих родителей одну и ту же мутантную хромосому, исторически унаследованную от общего предка.

Еще более сложной является ситуация, когда раз­личные мутации в одном гене могут приводить к разви­тию совершенно различных клинических фенотипов, квалифицируемых как самостоятельные нозологические формы. Ярким примером такой дивергенции является ген нейрональной а1А-субъединицы потенциал-зависи- мого кальциевого канала, расположенный на хромосоме 19р 13.1. Различные типы мутаций в данном гене ответ­ственны за развитие 3 самостоятельных форм аутосом- но-доминантных наследственных заболеваний нервной системы:

- экспансия тринуклеотидных САО-повторов в кодирующей области гена приводит к мани­фестации одной из форм доминантных атак­сий - спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа (СЦА6); при этом заболевание характеризу­ется развитием изолированной медленно про­грессирующей атаксии и атрофией верхних отделов полушарий и червя мозжечка [ХЬисЬепко О. е1 а1., 1997];

- точковые нонсенс-мутации в данном гене с преждевременным обрывом трансляции явля­ются причиной развития так называемой эпи­зодической атаксии 2-го типа (ЭА2); она ха­рактеризуется пароксизмальными кратковре­менными приступами атаксии, головокруже­ния, тошноты и диплопии, которые нередко купируются ацетазоламидом [ОрЬоГГИ. е{ а1., 1996; Тоигшег-Ьаззеп/е Е., 1999].

- наконец, точковые миссенс-мутации в этом же гене, ведущие к замене аминокислоты в со­ставе белка и, предположительно, приобрете­нию мутантным белком новой функции, яв­ляются причиной развития семейной гемип­легической мигрени [Саггега Р. е* а1., 1999; Тоиггаег-Ьаззегуе Е., 1999].

Хотя указанные клинические формы имеют не­которые общие симптомы (атаксия у больных СЦА6 и ЭА2, пароксизмальность клинических проявлений при ЭА2 и семейной гемиплегической мигрени, наличие ат­рофии червя мозжечка при всех трех клинических фор­мах), данные фенотипы в клиническом смысле, несом­ненно, представляют собой самостоятельные заболева­ния. Эти заболевания являются аллельными, поскольку они обусловлены различными мутантными аллелями единого гена. Такая совокупность аллельных заболева­ний, различающихся по своим базовым фенотипическим проявлениям но связанных с повреждением одного гена, называется аллельная серия. Манифестация отличающих­ся друг от друга заболеваний в рамках каждой аллель­ной серии объясняется, наиболее вероятно, разными функциональными последствиями соответствующих мутаций (повреждение различных доменов белка, вари­абельные механизмы действия мутаций) и рядом других молекулярных факторов (эффект генов-модификаторов, особенности сцепленных гаплотипов и т.д.). Существо­вание аллельных серий является достаточно распрост­раненным феноменом в нейрогенетике, который суще­ственно расширяет наши представления о патогенезе наследственных неврологических заболеваний, функци­онировании различных биохимических «цепей» нервной системы в норме и при патологии, механизмах форми­рования конкретных фенотипов. В таблице 3 представ- мсны некоторые наиболее значимые аллельные серии наследственных заболеваний нервной системы.

Таблица 3

Аллельные серии наследственных заболеваний нервной системы

Мутантный ген и белок (хромосома) Аллельные серии заболеваний
(XI д-субъединица потенциал­зависимого кальциевого канала (19р13Л) ■ спиноцеребеллярная атаксия 6 типа (СЦА6);

■ эпизодическая атаксия 2 типа;

■ семейная гемиплегическая мигрень

дистрофии (Хр21.2) * прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна;

■ прогрессирующая мышечная дистрофия Бекера;

■ крампи с рецидивирующей миоглобинурией

РМР22 (17р 11.2) ■ моторно-сенсорная невропатия 1А;

■ наследственная невропатия с предрасположенностью к параличам от сдавления;

■ болезнь Дежерина-Сотта

андрогенный рецептор СХи 11.2-р12) ■ спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди;

■ синдром тестикулярной феминизации

ГТФ-циклогидролаза 1 (\4ц22) ■ дофа-зависимая дистония;

■ атипичная гиперфенилаланинемия

дисферлин (2р 13) ■ конечностно-поясная мышечная дистрофия типа 2В;

■ дистальная миопатия Миоши

а-субъединица мышечного натриевого канала (17 я 13.1 —я 13.3) ■ гиперкалиемический периодический паралич;

■ периодический парамиотонический паралич;

■ врожденная парамиотония Эйленбурга;

■ калий-индуцируемая и ацетазол- чувствительная миотония

дигидропиридиновый

рецептор

кальциевого канала Па31-Ч32)

■ гипокалиемический периодический паралич;

■ злокачественная гипертермия

протеолипидный белок (X^22) ■ болезнь Пелицеуса-Мерцбахера;

■ Х-сцепленная спастическая параплегия

белок-прекурсор р- амилоида (2Ц21) ■ семейная форма болезни Альцгеймера ;

■ семейное церебральное кровоизлияние (голландский тип)

Таким образом, с точки зрения современных зна­ний, взаимодействие между генотипом и фенотипом но­сит весьма сложный, комплексный характер, что нахо­дит свое преломление в решении различных вопросов диагностики и лечения наследственных заболеваний не­рвной системы. Указанное взаимодействие в обобщен­ном виде представлено на рис. 32.

Прогресс в изучении молекулярных основ наслед­ственных заболеваний нервной системы позволяет груп­пировать их по ряду дополнительных признаков - в за­висимости от конкретных целей исследования. Так, весь­ма удобным является подразделение на группы болез­ней, характеризующихся определенным типом мутаций, например: заболевания с нестабильными «динамичес­кими» мутациями (экспансия тринуклеотидных повто­ров); заболевания, обусловленные нарушением дозы гена; заболевания с протяженными делециями митохондриаль­ной ДНК и т.д. Такая классификация весьма важна для решения целого ряда теоретических и практических воп­росов, поскольку в рамках каждой выделенной группы болезней имеется много общих клинических и патоге­нетических характеристик (реализация мутаций на кле­точном и биохимическом уровне, закономерности фено­типической экспрессии поврежденного гена, методы ДНК-диагностики, подходы к лечению и профилактике).

Более тонкая молекулярно-генетическая субклас­сификация предполагает подразделение заболевания на фенотипы, соответствующие отдельным мутациям в изу­чаемом гене. Это имеет основное значение в тех случа­ях, когда носительство конкретных мутантных аллелей гена достоверно ассоциировано с развитием специфи­ческих клинических синдромов (что в нейрогенетике встречается не столь редко). Сущность такой «мутаци­онной» классификации можно проиллюстрировать на примере семейных форм прионных болезней, обуслов-

Рис. 32. Генетическая гетерогенность наследственных заболеваний

ленных мутациями гена прионного белка на хромосоме 20р. Как известно, прионные болезни традиционно под­разделяются на болезнь Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстманна- Штрсусслера, фатальную семейную инсом- нию и куру, однако существование большого числа «про­межуточных» клинико-морфологических вариантов су­щественно осложняет клиническую дифференциацию конкретных синдромов данных заболеваний. На сегод­няшний день установлено, что отдельные мутации в гене прионного белка чаще всего приводят к развитию впол­не определенных вариантов прионных болезней: напри­мер, мутация Р102Ь ассоциирована с синдромом Герст- манна-Штреусслера, мутация Е200К- с особым фено­типом болезни Крейтцфельдта-Якоба, мутация ГЗ178N

- с фатальной семейной инсомнией [СоШ§аЬег е{ а!., 1989; СоШп§е 1997; МпсИ О. е! а1., 1999]. С другой сторо­ны, описан выраженный полиморфизм прионных болез­ней, обусловленных одной и той же мутацией, что часто не позволяет использовать даже у больных внутри еди­ной родословной какое-то одно традиционное клиничес­кое обозначение [Ршзтег 8., Нз1ао К., 1994]. В связи с этим высказывается предположение о том, что класси­фикация и номенклатура семейных форм прионных бо­лезней должны базироваться главным образом на иден­тификации конкретной мутации в обследуемой семье, а не на описательных клинико-морфологических терми­нах [Ршзтег 8., Нз1ао К., 1994; СоШп§е X, 1997; \\%с11е О. а1., 1999].

Изучение специфической роли белковых про­дуктов соответствующих мутантных генов знаменует собой появление фунщионалыюго подхода к классифи­кации наследственных заболеваний нервной системы. Данный подход раскрывает патогенетическую сущность болезни и «точку приложения» патологического процес­са при конкретных нозологических формах. В зависи­мости от функции мутантного белка изучаемые заболе­вания могут быть разделены на 2 большие группы:

1) Энзимопатии и патогенетически близкие к ним заболевания с повреждением транспортных белков. Примерами являются: рецессивная форма дофа-зависи- мой дистонии (ген тирозин-гидроксилазы), атаксия с де­фицитом витамина Е (ген транспортера а-токоферола), болезнь Фридрейха (ген фратаксина - трансмембранно­го переносчика железа) и другие преимущественно ауто- сомно-рецессивные болезни. Общим для данной груп­пы болезней является полное или частичное (ниже кри­тического порога) нарушение функциональной активно­сти мутантного белка, ведущее к соответствующим био­химическим и фенотипическим проявлениям.

2) Заболевания, обусловленные повреждением структурных белков клетки (компонентов клеточных мембран, рецепторов, нейрофиламентов и т.д.). Эти за­болевания являются наиболее многочисленными в не­врологии и могут наследоваться в соответствии с раз­личными типам менделевской передачи.

В рамках последней группы болезней формиру­ются все новые и новые подгруппы, объединяющие па­тогенетически сходные нозологические формы, что со­провождается постоянным обновлением и расширени­ем терминологического арсенала нейрогенетики. Так, в самые последние годы было открыто существование осо­бого класса наследственных болезней нервной системы, объединяемых новым термином каналопатии (таблица 4). К ним относятся различные пароксизмаль­ные нервно-мышечные и центральные синдромы (семей­ные миотонии, периодический паралич, эпизодические атаксии, наследственные формы эпилепсий и др.), обус­ловленные мутациями генов белковых субъединиц ион-

Заболевание Тип вовлекаемого ионного канала Хромосомная локализация гена
Мышечные ионные каналы
Миотонии Томсена и Бекера хлорный канал 7д35
Врожденная парамиотопия Эйленбурга натриевый капал \1с(2Ъ
Калий-индуцируемая/

ацетазол-чувствительная

миотония

натриевый канал 11ц2Ъ
Периодический парамиотопический паралич натриевый канал \1
<< | >>

Еще по теме ГЛАВА 2 ПРОБЛЕМА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТИ И КЛАССИФИКАЦИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ:

  1. Глава 7. ГЕНЕТИКА ВИРУСОВ
  2. Глава 16Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки
  3. ГЛАВА 2. ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТ
  4. ГЛАВА78ОСНОВЫ НЕОПЛАЗИИ
  5. Глава 3Медико-биологические проблемы наркологии
  6. Глава третья Адаптационная неврология
  7. Глава 7МАЛЫЕ АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ СЕРДЦА. МИОКАРДИОДИСТРОФНИ И «ЮНОШЕСКОЕ СПОРТИВНОЕ СЕРДЦЕ»
  8. Глава 17ЮВЕНИЛЬНЫЕ АРТРИТЫ
  9. Глава 22ОБМЕННЫЕ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ
  10. Глава 24МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ