<<

Нейропептиды

В последнее время активно ведется поиск высокоэффективных нейропротекторов среди нейропептидов [313, 314]. Новым направ­лением в исследовании нейропептидов стало определение их роли в регуляции нейроапоптоза, а также их влияния на экспрессию генов раннего реагирования.

Наряду с данными, свидетельствующими об участии вазоактивного пептида эндотелина-1 и его рецепторов (ЕТА) в ишемической патологии мозга, получена информация об антиапоп- тической активности этого пептида. На ряде моделей нейроапоптоза было также продемонстрировано защитное действие кальцитонино- вого нейропептида (СОК.Р) и пептидного фрагмента ангиотензина IV. В то же время было установлено, что сам ангиотензин II, также как и пептид кальцийнейрин, напротив, способствует индукции проапоп- тического каскада. Эти факты, демонстрирующие значимость нейро­пептидов и ростовых факторов в нормальной и патологической дея­тельности мозга, отражают организацию поливариантной системы химической регуляции, обеспечивающей как жизнеспособность и за­щиту нейронов от неблагоприятных влияний, так и программируемую гибель определенной части клеточной популяции в случае поврежде­ния мозга [316]. Открытие нейротрофических пептидных факторов побудило к формированию новой стратегии фармакотерапии — пеп- тидергической, или нейротрофной, терапии нейродегенеративных патологий. Исходная идеология связывает нейродегенеративные патологии, включая болезнь Альцгеймера, с активностью различных нейротрофических факторов мозга и нейропептидов. На этой осно­ве был разработан ряд препаратов, успешно применяемых в терапии большого спектра неврологических расстройств. С наибольшим успе­хом уже в течение десятка лет используются в клинике неврологи­ческих и психиатрических заболеваний Цереброкурин®, кортексин, семакс. Нейропептиды свободно проникают через гематоэнцефали- ческий барьер и оказывают многостороннее влияние на ЦНС, что сопровождается высокой эффективностью и выраженной направлен­ностью действия при условии их очень малой концентрации в орга­низме.
Кроме того, нейропептиды могут применяться как для пер­вичной, так и для вторичной нейропротекции, что обусловливает их особое место среди других нейропротективных средств [315]. Тесная взаимосвязь всех отдаленных последствий ишемии, а также общность их триггерных механизмов позволяют наряду с локальным воздей­ствием на них использовать модулирующие влияния через системы регуляторов, осуществляющих контроль за экспрессией вторичных

клеточных мессенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программ апоптоза, антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. Такие регуля­торные (модуляторные) влияния устраняют общую дезинтеграцию во взаимодействии сложных и часто разнонаправленных молекулярно­биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс. Особо важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС — нейропептиды [316]. Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, «нарезаются» из более крупных белковых молекул-предшественников ферментами протеолиза («процессинг») лишь в нужном месте и в нужное время, в зависимости от потребно­стей организма. Нейропептиды существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами. Эндогенное образование нейропептида в ответ на какое-либо изменение вну­тренней среды приводит к высвобождению ряда других пептидов, для которых первый является индуктором. Если их совместное действие однонаправленно, эффект будет суммированным и продолжитель­ным. Выход пептида может регулироваться несколькими регулятор­ными пептидами предыдущего каскада. Таким образом, эффекторная последовательность совокупности пептидов образует так называемый пептидный регуляторный континуум, особенность которого заклю­чается в том, что каждый из регуляторных пептидов способен инду­цировать или ингибировать выход ряда других пептидов. В результа­те первичные эффекты того или иного пептида могут развиваться во времени в виде цепных и каскадных процессов [317].

Особенностью структуры нейропептидов является наличие не­скольких лигандных групп связывания, предназначенных для раз­ных клеточных рецепторов. Это одно из «молекулярных объяснений» присущей им полифункциональности. Физиологическая активность нейропептидов во много раз превышает аналогичное действие не­пептидных соединений. В зависимости от места их высвобождения нейропептиды могут осуществлять медиаторную функцию (передачу сигнала от одной клетки к другой); модулировать реактивность опре­деленных групп нейронов; стимулировать или тормозить выброс гор­монов; регулировать тканевой метаболизм или выполнять функцию эффекторных физиологически активных агентов (вазомоторная, Ка+- уретическая и другие виды регуляции). Известно, что нейропептиды способны регулировать активность про- и противовоспалительных цитокинов через модуляцию активности их рецепторов. При этом вос­становление нормального баланса цитокинов происходит более эф­фективно, чем при воздействии на отдельные цитокиновые системы. 198

Как правило, «цитокиновые» эффекты нейропептидов сопровожда­ются их влиянием на генерацию оксида азота и другие оксидантные процессы [11, 19, 22, 318—320]. Многие нейропептиды проявляют вы­раженные нейротрофические ростовые свойства, а также проявляют способность регулировать экспрессию ранних генов. С учетом того, что нейропептиды легко проникают через гематоэнцефалический барьер (в отличие от полипептидных цепей факторов роста), трудно переоценить их потенциальную терапевтическую значимость.

Одним из первых препаратов нейропептидной природы являет­ся кортексин, который содержит комплекс нейропептидов (адекват­ное, гармонично сбалансированное соотношение Ь-аминокислот, витаминов и микроэлементов для нормального функционирования нейронов). Молекулярная масса (в среднем 7 кДа) позволяет препа­рату проникать через гематоэнцефалический барьер и исключает лю­бую возможность попадания в организм прионовой инфекции [321]. Микроэлементы (цинк, марганец, селен, медь, магний и др.), содер­жащиеся в препарате, играют важную роль в жизни нейронов и фор­мировании механизмов нейропротекции, участвуют в поддержании активности более 1000 внутриклеточных белков и ферментов, регу­лирующих процессы клеточной динамики и нейроапоптоза (табл.

38, 39). Так, цинк — эссенциальный микроэлемент, влияющий на стаби­лизацию функции ряда рецепторов (NМ^А, ОАВА, ^ОРА, ацетил- холиновых). Его дефицит или избыток вызывает преждевременный дефицит нейронов. Вместе с тем цинк может выступать кофакто­ром многочисленных нейропротекторов, облегчая их проникнове­ние через гематоэнцефалический барьер и аффинитет связывания с рецепторами-мишенями. Литий способствует торможению высво­бождения эксайтотоксичных аминокислот глутамата и аспартата. Нейрохимические эффекты селена связаны с торможением апоптоза, активацией синтеза селензависимой глутаминопероксидазы и стиму­ляцией ангиогенеза. Терапевтическая концентрация марганца в ЦНС стимулирует синтез митохондриальной марганцезависимой супер- оксиддисмутазы, участвующей в инактивации супероксид-аниона. Активность многих транспортных и ферментативных систем нейрона связана с магнием, кроме того, он стабилизирует клеточные мембра­ны нейронов, оказывает седативный эффект на ЦНС.

Наряду с эффектами, обусловленными непосредственным вли­янием нейропептидов и Ь-аминокислот, входящих в состав кортек- сина, препарат участвует в регуляции металлолигандного гомеостаза в ЦНС.

Таблица 38. Аминокислотный (нмоль/мг) и витаминный (мкг/10 мг)

состав кортексина

Ь-аминокислоты
Аспарагиновая кислота 446
Треонин 212
Серин 268
Глутаминовая кислота 581
Пролин 187
Глицин 298
Аланин 346
Валин 240
Метионин 0
Изолейцин 356
Тирозин 109
Фенилаланин 162
Гистидин 116
Лизин 253
Аргинин 202
Витамины
Тиамин (В1) 0,08
Рибофлавин (В,) 0,03
Ниацин(РР) 0,05
Ретинол (А) 0,011
а-токоферол (Е) 0,007

Таблица 39.
Минеральные вещества кортексина (мкг/10 мг)
Медь 0,2129
Железо 2,26
Кальций 22,93
Магний 8,5
Калий 19,83
Натрий 643,2
Сера 152,65
Фосфор 91,95
Цинк 4,73
Молибден 0,0203
Кобальт 0,0044
Марганец 0,0061
Селен 0,0745
Алюминий 0,3104
Литий 0,0340

Аминокислотный спектр препарата представлен глутамино­вой, аспарагиновой кислотами, глицином и др., которые являются Ь-формами, то есть левовращающимися молекулярными структурами, чем отличаются от аминокислот, синтезированных химическим путем (правовращающихся). Указанные особенности пространственного по­ведения аминокислот кортексина позволяют им легче встраиваться в общий ритм метаболизма нейрона (что и обеспечивает биодоступность препарата). Баланс, существующий в кортексине между возбуждающи­ми аминокислотами-нейромедиаторами (глутаминовая кислота, глута­мин, аспартат) и тормозными (глицин, таурин, фрагменты ГАМК, се- рин), определяет эффект снижения мышечного тонуса при патологии верхнего мотонейрона.

Препарат обладает высокой тропностью для всех отделов го­ловного мозга, эффективен в комплексе лечебных мероприятий, применяемых при нарушениях периферической нервной системы.

Нейрометаболитотропные, нейропротективные, ноотропные и проти- восудорожные свойства кортексина позволили широко использовать его как в неврологии, нейрохирургии, психиатрии, так и в офтальмоло­гии, особенно в тех случаях, когда имеющиеся патологические состоя­ния сетчатки и других отделов глаза оказывают негативное воздействие на функцию зрительного нерва [321—323].

Мощное многофункциональное органотропное и регулирующее воз­действие кортексина на важнейшие структуры головного мозга и нервной системы при минимальной фармакологической нагрузке (пациент полу­чает за 10-дневный курс всего 100 мг пептидов) проявляется при лечении как новорожденных, детских контингентов, взрослых, пожилых и паци­ентов старческого возраста, так и практически здоровых лиц в осложнен­ных условиях и в стрессовых ситуациях, связанных с высокоэмоциональ­ной и напряженной деятельностью нервной системы [322, 323].

Достаточно высокую ноотропную и церебропротективную актив­ность продемонстрировал нейропептидный препарат семакс (АКТГ 4—10), представляющий собой гептапептид (Ме1-01и-№8-РЬе-Рго-01у-Рго) и яв­ляющийся первым российским ноотропным препаратом неистощающего типа активности [324, 325]. При интраназальном введении семакс через 4 мин проникает через гематоэнцефалический барьер; период его полурас­пада в организме составляет несколько минут, а терапевтическое действие при однократном введении продолжается 20—24 ч.

Пролонгирование действия семакса связано с его последовательной деградацией, при которой большая часть эффектов нейропептида сохра­няется у его фрагментов ЕНРРОР (01и-Шз-РЬе-Рго-01у-Рго) и НРРОР (Н1з-РЬе-Рго-01у-Рго), также являющихся стабильными нейропепти-

дами, самостоятельно модулирующими холинергическую нейротранс­миссию и генерацию оксида азота. В экспериментах на культуре ткани продемонстрировано мощное трофотропное действие препарата на ней­роны холинергической группы как в полной среде, так и в неблагопри­ятных условиях, обусловленных депривацией глюкозы и кислорода. При добавлении семакса в дозе 100 нМ и 10 мкМ выживаемость нейронов до­стоверно повышалась примерно в 2 раза, что было сопоставимо с анало­гичным эффектом N0?. Предварительные экспериментальные данные показывают, что рецепторы к семаксу очень близки меланокортиновым рецепторам МС3-, МС4- и МС5-типов. Поскольку меланокортин яв­ляется производным проопиомеланокортина, имеющего идентичную АКТГ последовательность 13 аминокислот, такое предположение пред­ставляется реальным [30]. В экспериментах на животных установлено, что даже в очень малых дозах (3 мкг/кг) семакс обладает выраженным ноотропным эффектом, увеличивает адаптационные возможности моз­га, повышая его устойчивость к стрессорным повреждениям, гипоксии и ишемии. Более высокие дозы семакса (150—300 мкг/кг), не являясь токсичными и сохраняя ноотропные свойства малых доз, оказывают вы­раженное антиоксидантное, антигипоксическое, ангиопротекторное и нейротрофическое действие [326, 327].

Клинико-иммунологический анализ показал иммуномодулирующую и нейротрофическую активность препарата: отмечалось повышение уров­ня противовоспалительных цитокинов, трофических факторов ^Ь-10, Т№ -а, Т0Р-Р1, В^NР, N0?), снижение экспрессии генов раннего реа­гирования с-Гоз, антиапоптического белка Вс1-2, а также повышение ак­тивности СОД в цереброспинальной жидкости. Противовоспалительные, антиоксидантные, нейротрофические и антиапоптические эффекты се- макса могут быть связаны с его влиянием на молекулярные триггерные механизмы отдаленных последствий ишемии [328, 329].

Одним из наиболее перспективных препаратов нейротрофического ряда является Цереброкурин®, который содержит свободные аминокис­лоты, нейропептиды и низкомолекулярные продукты контролируемого протеолиза низкомолекулярных белков и пептидов эмбрионов крупного рогатого скота. Механизм действия и точки приложения Цереброкурина® принципиально отличаются от других препаратов нейропептидной при­роды, в частности от церебролизина. Цереброкурин® содержит пепти­ды, несущие в себе программу анализа состояния и строительства ЦНС. Таким образом, конечный эффект различается из-за качественно отлич­ного механизма действия [330].

Защитные эффекты Цереброкурина® на ткань мозга включают его оптимизирующее действие на энергетический метаболизм мозга и 202

гомеостаз кальция, стимуляцию внутриклеточного синтеза белка, за­медление процессов глутамат-кальциевого каскада и перекисного окис­ления липидов. Вместе с тем препарат обладает выраженными нейро- трофическими эффектами. В исследованиях, проведенных в последние годы, установлена способность Цереброкурина® повышать экспрессию гена транспортера глюкозы (ОШГ-1) через гематоэнцефалический барьер и таким образом увеличивать ее транспорт к головному мозгу в условиях экспериментальной ишемии [316, 331].

Показано также, что нейротрофические свойства Цереброкурина® связаны с защитой цитоскелета нейронов вследствие ингибирования кальцийзависимых протеаз, в том числе кальпаина, и увеличения экс­прессии микротубулярного кислого протеина 2 (МАР2). Наряду с этим Цереброкурин® увеличивает аффинность связывания В^NР с его рецеп­торами. Влияние препарата на 1гк-В-рецепторы нейротрофинов может свидетельствовать о вовлечении его в регуляцию естественных факто­ров роста. В экспериментальных исследованиях выявлена способность Цереброкурина® предотвращать гиперактивацию микроглии и снижать продукцию 1Ь-1а и других провоспалительных цитокинов, что отража­ет влияние препарата на выраженность местной воспалительной реак­ции и процессов оксидантного стресса в ишемизированной зоне моз­га. Нашими работами показано, что применение Цереброкурина® при острой церебральной ишемии способствует лучшему выживанию ней­ронов в зоне ишемической полутени и торможению отсроченной гибели нейронов [330, 331].

В настоящее время в ряде клинических исследований была показа­на высокая эффективность Цереброкурина® при различных патологиях ЦНС. Так, О.С. Евтушенко и соавт. была изучена эффективность приме­нения Цереброкурина® у детей с речевыми нарушениями и умственной отсталостью на фоне органического поражения ЦНС [332].

Больные были разделены на 4 группы: 1) с речевыми нарушениями без интеллектуальных расстройств (дизартрии, дислалии, моторные ала- лии); 2) с задержкой психоречевого развития вследствие перинатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга (снижение когнитивных функций с нарушениями речи и двигательных функций); 3) с умственной отсталостью (легкая, умеренная и выраженная умствен­ная отсталость); 4) с расстройствами психики при наследственных и хромосомных болезнях (болезнь Дауна, синдром Мартина — Белла, Франческетти и Клайнфелтера).

Курс лечения Цереброкурином® прошли 84 ребенка. Первая группа детей с речевыми расстройствами составляла 20 человек: 10 детей с диз­артрией, 10 — с моторной алалией. Вторая группа — дети с задержкой психоречевого развития (20 человек). Третья группа — дети с умственной отсталостью (32 ребенка): 18 человек с легкой умственной отсталостью, 10 — с умеренной и 4 — с выраженной умственной отсталостью. Четвертую группу составили дети с наследственными и хромосомными болезнями: болезнь Дауна — 7 человек, синдром Мартина — Белла — 3 человека, син­дром Франческетти — 1 человек и синдром Клайнфелтера — 1 человек.

После проведенного лечения во всех четырех группах детей отме­чалась положительная динамика. В речевой сфере увеличилась речевая активность у 60 % детей, появились новые слова (70 %), фразовая речь (65 %), увеличился словарный запас, улучшилось звукопроизношение, понимание обращенной речи у 80 % детей. В интеллектуальной сфере улучшилась концентрация и устойчивость внимания (70 %), зрительная и слуховая память (75 %), увеличился темп мышления, появилось логи­ческое и абстрактное мышление (65 %), контакт стал более стабильным, появился интерес к обучению. Улучшилась социальная адаптация — по­явились навыки самообслуживания и опрятности, интерес к общению со сверстниками и обучению у 80 % детей.

При изучении церебрального кровотока в процессе курсового ле­чения уменьшение дефицита артериального кровотока в каротидном бассейне и в бассейне позвоночных артерий зарегистрировано у 76,9 % детей и составило в среднем 10—15 %. Внутричерепная гипертензия и дистония вен были купированы у 70,0 % больных.

Со стороны биоэлектрической активности головного мозга от­мечено нарастание амплитуды альфа- и бета-ритма, что отражает по­вышение уровня функционального состояния коры головного мозга. Клиническими проявлениями подобных изменений на ЭЭГ является улучшение речевой и психической деятельности, улучшение концентра­ции внимания и когнитивных функций.

Таким образом, проведенные клинические исследования показали, что Цереброкурин® является эффективным препаратом в лечении у де­тей органических заболеваний нервной системы, сопровождающихся ре­чевыми нарушениями, задержкой психоречевого развития, умственной отсталостью, а также при наследственных и хромосомных болезнях.

Клинические испытания препарата Цереброкурин® проводил и Институт геронтологии АМН Украины [333].

В результате клинических наблюдений за больными, получавшими Цереброкурин®, было отмечено, что у всех пациентов произошло субъ­ективное улучшение состояния. Оно выражалось в улучшении обще­го состояния больных, увеличении общей двигательной активности, уменьшении и исчезновении головных болей и головокружения, умень­шении эмоциональных нарушений (табл. 40).

Таблица 40. Эффективность курсового лечения Цереброкурином® в зависимости от выраженности церебральной сосудистой

патологии

Обследуемые группы больных Коли­

чество

больных

Динамика симптомов
Субъективные Органические
1 2 3 4 1 2 3 4
Больные с остаточными явлениями ОНМК 49 6 18 25 - - 9 34 6
Дисциркуляторная

энцефалопатия

17 8 9 7 10

Примечание: 1 — полное исчезновение симптома; 2 — значительное уменьшение; 3 — незначительное уменьшение; 4 — отсутствие эффекта.

Как видно из табл. 40, у всех больных как первой, так и второй груп­пы наблюдалось отчетливое улучшение со стороны субъективной сим­птоматики — не было ни одного больного, у которого бы полностью отсутствовал эффект от лечения. Однако если при дисциркуляторной энцефалопатии у больных наблюдалось полное исчезновение симпто­мов либо их значительное улучшение, то при грубой очаговой патоло­гии, имеющейся у больных второй группы, наиболее частой реакцией было незначительное уменьшение жалоб. Подобные же тенденции от­мечены и со стороны объективных симптомов. Однако уже у 6 больных

1- й группы отсутствовало клинически распознаваемое улучшение пато­логической симптоматики, а превалирующее большинство больных реа­гировало незначительным улучшением. Во второй группе отсутствовали больные, которые бы не отреагировали положительной динамикой кли­нических симптомов на фоне проводимого лечения.

Данные реоэнцефалографических исследований свидетельствовали о благоприятных сдвигах со стороны как артериального притока, так и венозного оттока (табл. 41).

Таблица 41. Динамика частоты реоэнцефалографических симптомов на фоне курсового приема Цереброкурина®, %
Показатели До лече­ния После

лечения

Р
Повышение тонуса мозговых сосудов
I группа 85,6 62,3 < 0,1
II группа 48,3 17,2 < 0,05
Затруднение венозного оттока
I группа 33,3 11,1 < 0,05
II группа 28,3 7,8 < 0,05

Таким образом, Цереброкурин® оказывал вазоактивное влияние. На основании реоэнцефалографического исследования видно, что у части

207

пациентов уменьшался исходно повышенный тонус артериальных сосу­дов, нормализовался венозный отток.

Кроме того, было показано влияние Цереброкурина® на биоэлек­трическую активность мозга. Изменения отдельных ритмов ЭЭГ и пере­стройка ее структуры у лиц, перенесших ОНМК, имеют качественные и количественные различия при локализации патологии в правом и левом полушарии. Левое полушарие при инсульте перестраивается преиму­щественно в частотных характеристиках спектра, а правое — преиму­щественно в мощностных. Это положение подтверждается и данными, полученными в настоящих исследованиях. Асимметрия нарушений электрогенеза мозга при формировании устойчивого патологического очага после перенесенного ОНМК распространяется и на их реакцию на фармакологические воздействия (табл. 42).

Таблица 42. Амплитуда (мкв) основных ритмов головного мозга у больных с остаточными явлениями ОНМК до (1) и после (2) курсового лечения Цереброкурином® (М ± т)
Ритмы Правая гемисфе ра Левая гемисфера
1 1 2 I Сдвиг Р 1 1 2 I Сдвиг I Р
ОНМК в бассейне левой средней мозговой арте рии
Альфа-ритм 24,8 ± 4,7 25,5 ± 3,1 +0,5 ± 0,3 N5 25,9 ± 4,1 27,4 ± 2,9 +2,5 ± 1,0 < 0,05
Бета-ритм 21,8 ± 3,9 24,2 ± 3,7 +3,6 ± 1,3 < 0,05 21,9 ± 4,5 23,9 ± 4,1 +2,0 ± 1,0 < 0,1
Дельта­

ритм

19,7 ± 2,8 17,4 ± 3,0 -2,6 ± 1,2 < 0,05 18,9 ± 3,1 18,8 ± 3,1 -0,1 ± 0,9 N5
ОНМК в бассейне правой средней мозговой артерии
Альфа-ритм 22,6 ± 3,3 25,2 ± 2,9 +2,6 ± 1,2 < 0,05 25,7 ± 3,5 27,8 ± 3,3 +2,1 ± 1,0 < 0,05
Бета-ритм 22,1 ± 3,4 22,0 ± 1,9 -0,1 ± 1,5 N5 24,2 ± 2,3 29,1 ± 2,2 +4,9 ± 1,7 < 0,01
Дельта­

ритм

23,8 ± 2,1 23,3 ± 2,2 -0,6 ± 0,6 N5 22,6 ± 3,0 15,3 ± 2,7 -3,3 ± 1,5 < 0,05
Тета-ритм 12,9 ± 3,6 13,1 ± 2,7 +0,2 ± 0,9 N5 11,3 ± 2,1 11,4 ± 2,2 +0,1 ± 0,6 N5

Примечание: N5 — отсутствие достоверных сдвигов.

Анализ наиболее общих тенденций в реакции биоэлектрической ак­тивности мозга можно свести к следующему:

1. Наиболее отчетливая положительная динамика в сложной пере­стройке ритмов мозга вне зависимости от очага поражения регистриру­ется в левом доминантном полушарии.

2. Мозаика изменений мощности ритмов, вызванных Цереброкури- ном®, в здоровом правом полушарии при левосторонней локализации ише­мического очага выражается в нарастании мощности бета- и дельта-ритмов.

При ОНМК в правой гемисфере увеличивается мощность основно­го альфа-ритма. В целом меньший диапазон изменений ритмов мозга в правом полушарии можно связать с тем обстоятельством, что филоге­нетически оно более старо и более ригидно в отношении фармакологи­ческих влияний. Далее правосторонние инсульты, как правило, реали­зуются на фоне генетической предрасположенности и в относительно молодом возрасте, что не может не отразиться на механизмах их разви­тия и специфике протекания сонологических процессов. В пользу этого может говорить и тот факт, что наиболее низкие мощности альфа-ритма были зарегистрированы именно в правом полушарии при правосторон­нем поражении мозга.

Таким образом, проведенные клинические исследования отече­ственного препарата Цереброкурин® показали у больных, перенесших ОНМК, на фоне приема Цереброкурина® улучшение общего состояния, увеличение общей двигательной активности, уменьшение эмоциональ­ных нарушений, головных болей и головокружений. В неврологической симптоматике отмечалось снижение мышечной гипертонии, увеличение мышечной силы и объема движений в паретичной конечности, умень­шение анизокории, улучшение выполнения координационных проб. У пациентов с афатическими нарушениями наблюдалось улучшение спонтанной, диалоговой, автоматизированной повторной речи, появля­лась способность к пересказу текста, увеличивался объем слухоречевой памяти. РЭГ-исследование показало вазоактивное действие препарата с уменьшением исходно повышенного тонуса артериальных сосудов и нормализацией венозного оттока. Анализ ЭЭГ отразил наиболее отчет­ливую положительную динамику в сложной перестройке ритмов мозга вне зависимости от очага поражения в левом доминантном полушарии; при ОНМК в правой гемисфере увеличивается мощность основного а-ритма.

При клинико-лабораторной оценке Цереброкурина® у пациентов с ОНМК определяется гиполипидемический эффект со снижением кон­центрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности крови, уменьшением коэффициента атерогенности. Препарат не оказывает сколько-нибудь заметного отрицательного влияния на процессы кроветворения, гемостаз, азотвыделительную функцию почек и пигментобразующую функцию печени.

У больных с психическими расстройствами резидуально­органического генеза на фоне Цереброкурина® отмечалось значитель­ное улучшение внимания, памяти, общей психомоторной активности. Изучено действие Цереброкурина® при различной психиатрической па­тологии и по результатам полученного эффекта сделан вывод о показан- ности Цереброкурина® при психоорганическом синдроме с интеллекту­альной недостаточностью, специфических задержках интеллектуального и речевого развития, умственной отсталости, церебральной астении эн- до генного, органического, сосудистого генеза, болезни Альцгеймера, старческом и атеросклеротическом слабоумии, постинсультном слабо­умии, эпилептическом слабоумии, амнестическом корсаковском син­дроме в рамках интоксикационных и инфекционных психозов, цере- брастенических и астенодепрессивных состояниях, при резистентных депрессиях в комплексной терапии в сочетании с антидепрессантами.

В случае лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний сет­чатки Цереброкурин® приводил к повышению остроты зрения у пациен­тов, страдающих влажными формами макулодистрофий, а также у лиц, оперированных по поводу отслойки сетчатки. Пациенты с выраженны­ми органическими поражениями сетчатки при высокой осложненной близорукости и диабетической макулопатии в результате лечения отме­чали улучшение социальной адаптации, повышение памяти и больший комфорт при чтении [335].

В детской неврологии Цереброкурин® широко применяется при дет­ских церебральных параличах, синдроме Дауна, задержках психоречевого развития, алалии, афазии, когнитивных нарушениях [332, 334, 335].

Данные исследования биологической активности головного мозга отражают повышение уровня функционального состояния коры, которое определяется улучшением церебральной гемодинамики. Клиническими проявлениями подобных изменений на ЭЭГ являются: увеличение мо­торной и психической активности, улучшение концентрации внимания и интеллектуальных функций, уменьшение интеллектуального недораз­вития, улучшение когнитивных функций и более высокий уровень со­циальной адаптации.

У детей с моторной афазией после курса лечения Цереброкурином® повышается концентрация внимания и речевой активности, оптимизи­руется самостоятельная речь, понимание речи, фонематический анализ, а также уменьшается количество парафразий.

При моторной алалии препарат способствует увеличению словар­ного запаса, повышению речевой активности, улучшению концентра­ции внимания.

В случае дизартрии у детей в результате лечения отмечено улуч­шение артикуляции звуков, уменьшение кинетической диспраксии, увеличение скорости артикуляционных движений и темпа дифферен­цированных движений мышц кончика языка, уменьшение инертности и искажения слоговой структуры слова (пропуски, персеверации, пере­становки слогов), уменьшение дистонических явлений мышц языка.

Первые результаты во время курса лечения Цереброкурином® у детей с церебральным параличом выражаются в улучшении психофизическо­го состояния, повышении эмоциональной и двигательной активности, в том числе и речевой. Причем этот эффект не короткий, а стойкий, отме­чается не по окончании лечения, а во время него — с 4-6-й инъекции.

Клинические исследования препарата Цереброкурин® у пациен­тов с острой церебральной недостаточностью различного генеза также проводились в Донецком национальном медицинском университете со­трудниками кафедры анестезиологии, интенсивной терапии, медицины неотложных состояний, лабораторной диагностики и клинической фи­зиологии ФИПО на базе нейрореанимационного отделения Донецкого областного клинического территориального медицинского объедине­ния. Член-корреспондент АМНУ, д.м.н., профессор В.И. Черний и соавт. для оценки эффективности применения Цереброкурина® у пациентов с различной степенью тяжести ОЦН использовали метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов с определением реактивности ЦНС [336, 337].

ЭЭГ-исследования проводились за 0,5 часа до и через 0,5 часа по­сле внутримышечного введения Цереброкурина® в дозе 2 мл в сутки. Изучались количественные показатели электроэнцефалограмм: абсо­лютная спектральная мощность (мкВ/^Гц) для 8- (1—4 Гц), 9- (5—7 Гц), а- (8—12 Гц), а1- (9—11 Гц), р1- (13—20 Гц), р2- (20—30 Гц) частотных ди­апазонов ЭЭГ и показатели когерентности (межполушарная когерент­ность (%), внутриполушарная когерентность (ВПКГ, %)). Для объекти­визации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна с вычислением интегральных коэффициентов, позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ. Реактивность ЦНС оце­нивалась по изменению абсолютной спектр-мощности и интегральных коэффициентов с учетом особенностей МПКГ на основании классифи­кации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие.

32 пациента (15 женщин и 17 мужчин в возрасте от 17 до 60 лет), с первых суток поступления в нейрореанимационное отделение ДОКТМО получавшие препарат Цереброкурин® в дополнение к стандартному про­токолу лечения, были разделены на 2 группы (табл. 43).

1- я группа состояла из 13 пациентов в острейшем восстанови - тельном периоде после перенесенной тяжелой черепно-мозговой травмы, 2-я группа — из 19 больных с острым нарушением мозгового кровообращения. В качестве контрольной группы использовали резуль­таты ЭЭГ-исследования 12 соматически и неврологически здоровых добровольцев.

При поступлении в отделение выраженный неврологический де­фицит (у пациентов с ОНМК — 6—9 баллов по шкале комы Глазго, со­пор — кома I степени, у больных с ЧМТ — 3—7 баллов по ШКГ, кома 1—11 степени) предопределял резкую дезорганизацию ЭЭГ-паттерна. При визуальной оценке в обеих группах преобладали ЭЭГ-кривые V типа по классификации Жирмунской — Лосева с преобладанием 8- и 9-активности.

Таблица 43. Результаты клинико-неврологического и ЭЭГ исследований у пациентов с ОНМК и тяжелой ЧМТ при поступлении

в отделение

Группы 1-я группа (ОНМК) 2-я группа (ТЧМТ)
Число исследуемых 19 13
ШКГ (баллы) 6-9 3-7
Тип ЭЭГ* V V
Группы ЭЭГ* 16-19 16-20
Состояние сознания Сопор — кома I Кома 1-11

Примечания: * — по классификации Жирмунской — Лосева.

При проведении интегрального количественного анализа исходных ЭЭГ-паттернов пациентов было выявлено, что уровни 1-го ((8 + 9 + 01)/ (а + 02)) ИК (рис. 26) превышали (р < 0,05) показатели КГ: у пациентов

1- й группы — в 3,9—4,02 раза и 2-й группы — в 4,6—5 раз. Отмечался симметричный рост (р < 0,05) значений 5-го (Р1/Р2) коэффициента на 26—34 % у больных 2-й группы за счет активации низкочастотного ком­понента бета-ритма.

Значения 9-го (8/а) и 11-го (8/9) ИК (рис. 26) в исследуемых груп­пах были выше (р < 0,05) показателей КГ на 60—80 %. Показатели 15-го (а/р2) и 17-го (а1/р2) ИК были в 1,5—3,8 раза ниже (р < 0,05) уровней контрольной группы, уровни 16-го (а/р1) коэффициента также были снижены (р < 0,05) на 22,8—68 %. Однако достоверных различий меж­ду значениями этих коэффициентов в обеих исследуемых группах не выявлено.

Изменения интегральных коэффициентов сочетались у пациентов обеих исследуемых групп с выраженными изменениями показателей межполушарной когерентности. Наиболее типичным было снижение (р < 0,05) относительно значений КГ уровней МПКГ альфа-диапазона между симметричными центральными (С3С4) отделами головного мозга: в 1-й группе — на 35,7 %, во 2-й — на 37,5 %. Было зафиксировано менее выраженное уменьшение по сравнению с КГ показателей альфа-МПКГ в симметричных окципитальных (О1О2 — на 22,4—25,6 %) и фронталь­ных (Рр1Рр2 — на 20,4—21,8 %) областях полушарий.

У пациентов обеих групп средние значения МПКГ в централь­ных (С3С4) и затылочных (О1О2) отделах были снижены (р < 0,05) на 18,2—19,9 % за счет уменьшения когерентности альфа-, дельта- и бета- частотных компонентов, что являлось отражением диэнцефальной не­достаточности, т.к. динамика когерентности биопотенциалов симме­тричных центральных областей преимущественно свидетельствует о функциональном состоянии диэнцефальных образований.

Различия между 1-й и 2-й группами заключались в тенденциях к росту на 8,3—10,3 % МПКГ височных областей (Т3Т4) а-диапазона и а1- поддиапазона у пациентов с ЧМТ.

Также отличались в обеих группах уровни МПКГ высокочастот­ного бета-2-волнового диапазона. Рост (р < 0,05) показателей р2- когерентности на 20—24,4 % относительно значений в КГ в симметрич­ных лобных (Рр1Рр2), височных (Т3Т4) и центральных (С3С4) областях был выявлен у пациентов 1-й группы, во 2-й группе данные показатели имели только тенденцию к увеличению (р > 0,05) на 12,2—16,8 %.

Избыточный уровень межполушарной интеграции, проявляю­щийся ростом показателей когерентности, типичен для нарушения

сознания на уровне сопора (О.М. Гриндель, 1980), который отмечал­ся более чем у 40 % пациентов 1-й группы (ОНМК) (табл. 43). Кроме того, увеличение интеграции «быстрого» бета-ритма свидетельствовало о степени активации ретикулярной формацией ствола головного мозга (А.Я. Могилевский, 1971), выраженной при ОНМК и умеренной (либо недостаточной) в условиях тяжелой ЧМТ.

Наряду с изменениями МПКГ у исследуемых обеих групп были вы­явлены отличия уровней внутриполушарной когерентности от соответ­ствующих показателей КГ

У пациентов обеих групп в левом полушарии было выявлено зна­чительное снижение — (р < 0,05) на 22—24,7 % — уровней ВПКГ альфа- диапазона и а 1-поддиапазона в коротких внутриполушарных парах Рр1С3, Рр1Т3 и Т3С3, то есть в передних и центральных отделах полушария, и тенденции к уменьшению а- и а1-ВПКГ в паре С3О1, то есть в задних отделах. Было отмечено снижение (р < 0,05) уровней ВПКГ всех частот­ных диапазонов между центральной и височной областью левой геми­сферы (Т3С3), т.е. моторно-речевой зоны коры. В передней области коры левого полушария (пары Рр1С3 и Рр1Т3) были зафиксированы: снижение (р < 0,05) интеграции дельта-активности (уменьшение показателей 8-ВПКГ на 19,2—21,4 % относительно данных КГ), рост (р < 0,05) коге­рентности «быстрой» р2-активности (до 20 %) и тенденции к снижению (р > 0,05) когерентности «медленного» бета-1-ритма (14,7—19,2 %).

Наиболее выраженные отличия показателей левосторонней ВПКГ между 1-й и 2-й группами пациентов были выявлены в центрально­окципитальной паре (С3О1), то есть в заднем отделе полушария, про­екции стволовых структур мозга. Так, у пациентов 1-й группы (ОНМК) был отмечен рост (р < 0,05) на 18,2—23,4 % среднего значения ВПКГ С3О1 за счет увеличения интеграции ритмов 8-, 9-, 01- и р2-частотных диапазонов. У больных 2-й группы (ЧМТ) была выявлена тенденция к снижению (р > 0,05) показателя средней С3О1 внутриполушарной коге­рентности за счет дезинтеграции 9-, а- и р2-ритмов.

У пациентов обеих групп в правой гемисфере так же, как слева, отмечалось снижение (р < 0,05) на 16,9—23,8 % уровней ВПКГ альфа- диапазона и а 1-поддиапазона в передних (Рр2С4, Рр2Т4), переднецен­тральных (Т4С4) и задних (С4О2) отделах коры. Было отмечено снижение (р < 0,05) на 21,4—22,6 % уровней средней ВПКГ между височной и цен­тральной (Т4С4) областями за счет уменьшения 8-, 9-, а- и Р1-ВПКГ.

В лобной и височной областях коры правого полушария (пара Рр2Т4) было зафиксировано снижение (р < 0,05) интеграции дельта-активности (показатели 8-ВПКГ) — на 18,4—21,5 % по сравнению с данными КГ. В центрально-окципитальной паре (С4О2) был отмечен рост (р < 0,05) 214

уровня ВПКГ тета-диапазона, на уровне тенденций проявлялись усиле­ния интегации р2-ритма и ослабление интеграции 8-активности.

Отличия показателей правосторонней ВПКГ в 1-й и 2-й группах па­циентов были выявлены преимущественно в передних отделах коры.

В лобно-центральной паре (Рр2С4) у пациентов 1-й группы был выявлен рост (р < 0,05) на 19,7—22,4 % показателей ВПКГ 9-, р1- и р2-частотных диапазонов и тенденции к увеличению (р > 0,05) ВПКГ дельта-активности.

У больных 2-й группы было зафиксировано снижение (р < 0,05) уровней 8- и 9-ВПКГ и тенденции к уменьшению уровней р1- и р2- ВПКГ между лобной и центральной областями (Рр2С4) правого полу­шария. Неспецифические, т.е. зависящие от состояния срединных и подкорковых образований (М.Н. Ливанов, 1981; О.М. Гриндель, 1983), Рр-С-когерентности обеих гемисфер, таким образом, отражали раз­личную степень дисфункции подкорковых образований у пациентов с ОНМК и ЧМТ. Кроме того, значительное снижение когерентности в лобных и центральных отделах коры билатерально в диапазонах тета- и бета-ритма интерпретируется авторами как проявление нейрональной и неокортикальной дезинтеграции (С. ВезШот).

В лобно-височной паре (Рр2Т4) снижение (р < 0,05) интеграции 9-, Р1- и р2-частотных диапазонов было характерно для 2-й группы, тогда как для первой типичным было увеличение (р < 0,05) уровней интегра­ции тета-ритма и всего бета-частотного спектра ЭЭГ-активности.

С использованием классификации типов реакций ЦНС у пациентов обеих групп были зафиксированы значимые изменения количественных и интегральных показателей ЭЭГ в ответ на фармакологическое воздей­ствие Цереброкурина® (табл. 44).

Таблица 44. Типы реакций ЦНС у пациентов с ОНМК и ЧМТ в ответ на введение Цереброкурина®
Варианты реакции ЦНС 1-я группа (ОНМК),

п = 19 (38 реакций)

2-я группа (ЧМТ),

п = 13 (26 реакций)

Отсутствие изменений I тип 2/38 (5 %) I тип 1/26(4%)
Рост дезорганизации ЭЭГ-паттерна II 1а 3/38 (8 %)

II 1б 5/38 (13 %)

III 1а 4/38 (11 %) III 1а 2/38 (5)

II 1а 3/26 (12 %)
Снижение дезоргани­зации ЭЭГ-паттерна II 2а 9/38 (24 %) II 2б 10/38 (26 %) II 2а 3/26 (12 %)

II 2б 5/26 (19 %)

III 2б 8/26 (30 %) III 3а 2/26 (8 %)

Гипореактивные из­менения III 3б 3/38 (8 %) III 3б 4/26 (15 %)

Выявлено небольшое количество реакций I типа (отсутствие до­стоверных изменений показателей абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов) у пациентов обеих групп: от 4 % (2-я группа) до 5 % (1-я группа) (табл. 44). Подобные реакции были зафикси­рованы всегда асимметрично, чаще в правом полушарии.

У пациентов 1-й группы только 37 % всех выявленных реакций харак­теризовались ростом ЭЭГ-дезорганизации. Преобладающей была реак­ция II 1б подгруппы (13 %), чаще билатеральная, с увеличением суммар­ной мощности за счет повышения АСМ дельта-, тета- и р2-активности при стабильности показателя АСМ а-диапазона, с выраженным ростом уровней 1-го, снижением 5-го и вариабельностью изменений 15-го ИК, что связано в большей мере с активацией «быстрого» бета-ритма.

Во 2-й группе преобладающими реакциями с нарастанием дезорга­низации ЭЭГ были изменения II 1а подгруппы (12 %) — рост СМ за счет (р < 0,05) увеличения АСМ патологических дельта- и тета-диапазонов с умеренной активацией а-ритма и перераспределением мощности в бета-частотном диапазоне в пользу «медленного» 01-ритма, увеличени­ем уровней 1-го, 9-го ИК и максимальным ростом показателей 5-го и 15-го ИК.

Снижение уровня дезорганизации ЭЭГ-паттерна (табл. 44) чаще наблюдалось во 2-й группе пациентов с ЧМТ. Подобные реакции ЦНС составляли 69 % всех изменений ЭЭГ. Среди них преобладали реакции перераспределения мощности III 2б ПГ (30 %), для которых типичны «частотные перестройки» на электроэнцефалограмме — увеличение а-мощности за счет синхронной редукции высокочастотного бета-2- и патологического дельта-ритмов, умеренное снижение 9-го ИК, тенден­ция к росту 5-го и значительное увеличение уровня 15-го ИК.

В 31 % случаев изменений ЭЭГ во 2-й группе были зафиксирова­ны реакции II типа, характеризующиеся уменьшением (р < 0,05) СМ за счет угнетения медленноволновых 8- и 9-ритмов с умеренной редукцией а-активности, с уменьшением уровней 1-го и 11-го ИК (II 2а подгруп­па — 12 %) или за счет снижения АСМ всех частотных ЭЭГ-диапазонов и максимальным угнетением р2-активности при стабильности показате­лей ИК (II 2б ПГ — 19 %). У пациентов 1-й группы (табл. 44) реакции II группы 2а и 2б ПГ составляли 50 % всех ЭЭГ-изменений. Следует отме­тить, что реакции II типа отражали изменения степени активирующих воздействий на кору со стороны подкорковых структур (ретикулярной формации), когда достоверное (р < 0,05) увеличение суммарной мощно­сти (1-я группа реакций) свидетельствовало о снижении активирующих подкорковых процессов, а снижение (2-я группа реакций) — об актива­ции подкорковых влияний. То есть реакция ЦНС II типа косвенно сви- 216

детельствует о реализации фармакологической реакции на стволовом уровне.

Так называемая гипореактивная реакция ЦНС III 3б ПГ с умерен­ным увеличением р2-мощности за счет редукции 8-ритма, свидетель­ствующая о необходимости увеличения дозы препарата, чаще была за­фиксирована во 2-й группе исследуемых (15 %), реже — в 1-й группе (8 %), преимущественно в правом полушарии.

В 1-й группе пациентов реакции, отражающие неэффективность Цереброкурина®, встречались в 37 %, благоприятные реакции ЦНС (2а, 2б ПГ II группы), свидетельствующие об адекватности проводимой те­рапии, составляли 50 %.

У больных 2-й группы 69 % реакций ЦНС относились к прогностиче­ски благоприятным, неблагоприятные реакции составляли только 16 %.

Исследование динамики показателей межполушарной когерент­ности в ответ на введение Цереброкурина® в обеих группах пациентов выявило следующие особенности (табл. 45).

У пациентов 1-й и 2-й групп отмечался рост (р < 0,05) показателей МПКГ альфа- и особенно альфа-1-частотного диапазона в симметрич­ных центральных отделах коры (до 42,1 % в 1-й группе и до 61,5 % — во второй), что являлось отражением роста функциональной активности диэнцефальных образований.

В проекционных стволовых зонах — симметричных окципитальных (О1О2) отведениях — у пациентов с ОНМК был выявлен рост (р < 0,05) уровней 8-, 01- и в меньшей степени р2-когерентности (в 52,6 % и 31,6— 47,4 % случаев соответственно), что являлось ЭЭГ-коррелятом актива­ции отделов ствола, преимущественно каудальных.

Для больных с ЧМТ более характерным было снижение дельта- и бета-2-частотной межполушарной (О1О2) интеграции (в 66,7 % и 83,3 % случаев соответственно), что свидетельствовало о частичном снятии чрезмерных восходящих влияний ретикулярной формации ствола и уси­лении влияний на кору со стороны диэнцефальных и базальных корко­вых регулирующих систем. ЭЭГ-коррелятами подобных изменений ре­гуляции корковой активности у пациентов 2-й группы являлись также увеличения уровней 8- и Р1-МПКГ в симметричных лобных (Рр1Рр2) отделах (в 66,7 % и 38,5 % случаев соответственно), так как изменения показателей когерентности биоритмов симметричных лобных отделов отражают состояние базальных структур мозга.

Для пациентов 1-й группы в симметричных фронтальных (Рр1Рр2) областях полушарий, напротив, было характерно снижение МПКГ в тета-диапазоне и альфа-1-поддиапазоне (более чем в 50 % случаев), что характеризовало уменьшение напряженности в регулирующей системе диэнцефального уровня за счет активации вышележащих медиобазаль- ных отделов лобной коры и полюса лобной доли, которые также являют­ся регуляторами активности неспецифической системы мозга.

Интересны разнонаправленные изменения межполушарной коге­рентности симметричных височных отделов (Т3Т4), выявленные у паци­ентов с ОНМК и ЧМТ в ответ на введение препарата Цереброкурин®. В 1-й группе пациентов было зафиксировано снижение (р < 0,05) по­казателей 9-, р1- и Р2-МПКГ (в 52,6; 83,3 и 52,6 % случаев соответствен­но), что свидетельствовало об уменьшении активности лимбических образований. У больных 2-й группы, напротив, были отмечены тенден­ции к нарастанию сочетанности темпоральных областей — увеличение (р < 0,05) показателей 8-, р1- и Р2-МПКГ (в 46,2; 55 и 83,3 % случаев соответственно), что традиционно трактуется как результат активации гиппокампальных структур и большего их синхронизирующего влияния на формирование межполушарного взаимодействия (А.В. Семенович с соавт., 1995).

У больных 1-й группы в сравнении до и после введения препара­та Цереброкурин® были определены высокие прямые корреляционные связи (г > 0,85) между изменениями следующих показателей МПКГ: в симметричных затылочных (О1О2) областях — 9- и а1-, р1- и р2-, 9- и р1- когерентности, в соответствующих центральных (С3С4) — а- и р2-, р1- и Р2-, 9- и р1-, 9- и р2-когерентности, в симметричных лобных (Рр1Рр2) — а1- и р2-когерентности, в соответствующих височных (Т3Т4) — 9- и а-, 8- и 92-когерентности.

Такая сочетанность изменений показателей когерентности различ­ных частотных диапазонов в симметричных точках обеих гемисфер сви­детельствует о глобальном влиянии на формирование пространственно­временной структуры ЭЭГ неспецифических регулирующих структур мозга, что характерно для гипоталамических отделов.

У пациентов 2-й группы высокие прямые корреляционные связи (г > 0,85) между изменениями показателей МПКГ были выявлены только в центральных и окципитальных отделах: р1- и р2-, а1- и р1- когерентности в отведениях С3С4 и 8- и р2-, 8- и р1-когерентности в от­делах О1О2. В симметричных центральных областях были зафиксированы сильные обратные корреляционные связи (г < —0,85) между динамикой показателей МПКГ 8- и а1-частотных диапазонов, а- и а1-ритмов, а- и Р-волновых активностей. Такое «разобщение» изменений показателей межполушарной когерентности ЭЭГ отражает, возможно, одновремен­ную активацию различных «этажей» регулирующих систем мозга — от нижележащих стволовых до корковых медиобазальных — при введении Цереброкурина® пациентам с ТЧМТ.

Таблица 45. Изменения МПКГ у пациентов с ОНМК и ЧМТ в ответ на введение Цереброкурина®
Левое

полушарие

1-я группа (ОНМК), п = 19 2-я группа (ЧМТ), п = 13
Изменение МПКГ > 15 % Увеличение МПКГ (Р < 0,05) Снижение МПКГ (Р < 0,05) Увеличение МПКГ (Р < 0,05) Снижение МПКГ (Р < 0,05)
КО (Рр1Рр2) средняя 3/19 (15,9 %)
КО (РР1РР2) 8 6/19 (31,6 %) 6/19 (31,6 %) 9/13 (66,7 %) -
КО (РР1РР2) 9 3/19 (15,9 %) 10/19 (52,6 %) 7/13 (53 %) 2/13 (16,7 %)
КО (Рр1Рр2) а 3/19 (15,9 %) 3/19 (15,9 %) - 2/13 (16,7 %)
КО (Рр1Рр2) а1 3/19 (15,9 %) 10/19 (52,6 %) - 4/13 (33,3 %)
КО (Рр 1 Рр2) Р1 5/19 (26,3 %) 5/19 (26,3 %) 5/13 (38,5 %) 5/13 (38,5 %)
КО (Рр1Рр2) Р2 6/19 (31,6 %) 3/19 (15,9 %) 2/13 (16,7 %) 4/13 (33,3 %)
КО (С3С4) средняя 6/19 (31,6 %) 3/19 (15,9 %) - 4/13 (33,3 %)
КО(С3С4) 8 3/19 (15,9 %) 5/19 (26,3 %) 3/13 (23,1 %) 5/13 (38,5 %)
КО (С3С4) 9 6/19 (31,6 %) 3/19 (15,9 %) - 2/13 (16,7 %)
КО (С3С4) а 6/19 (31,6 %) 3/19 (15,9 %) - 9/13 (66,7 %)
КО (С3С4) а1 8/19 (42,1 %) - 8/13 (61,5 %) -
КО (ОД Р1 6/19 (31,6 %) 3/19 (15,9 %) 4/13 (33,3 %) 9/13 (66,7 %)
КО (С3С4) Р2 3/19 (15,9 %) 8/19 (42,1 %) 3/13 (23,1 %) 8/13 (61,5 %)
КО (О1О2) средняя 6/19 (31,6 %) 6/19 (31,6 %) - 7/13 (55 %)
КО (О1О2) 8 10/19 (52,6 %) 3/19 (15,9 %) - 9/13 (66,7 %)
КО (О1О2) 9 6/19 (31,6 %) 6/19 (31,6 %) 4/13 (33,3 %) 4/13 (33,3 %)
КО (О1О2) а 3/19 (15,9 %) 6/19 (31,6 %) - 4/13 (33,3 %)
КО (О1О2) а1 3/19 (15,9 %) 3/19 (15,9 %) 3/13 (23,1 %) 4/13 (33,3 %)
КО (О1О2) Р1 9/19 (47,4 %) 3/19 (15,9 %) - 4/13 (33,3 %)
КО (О1О2) Р2 6/19 (31,6 %) 6/19 (31,6 %) - 11/13 (83,3 %)
КО (Т^) средняя - 3/19 (15,9 %) 4/13 (33,3 %) -
КО (Т3Т4) 8 6/19 (31,6 %) 4/19 (21,1 %) 6/13 (46,2 %) 4/13 (30,8 %)
КО (Т3Т4) 9 3/19 (15,9 %) 10/19 (52,6 %) 4/13 (33,3 %) 2/13 (16,7 %)
КО (Т3Т4) а 3/19 (15,9 %) 3/19 (15,9 %) - 7/13 (55 %)
КО (Т3Т4) а1 3/19 (15,9 %) 3/19 (15,9 %) 2/13 (16,7 %) -
КО (Т3Т4) Р1 3/19 (15,9 %) 16/19 (83,3 %) 7/13 (55 %) -
КО (Т3Т4) Р2 6/19 (31,6 %) 10/19 (52,6 %) 11/13 (83,3 %) -

Примечание: КО — когерентность.

Также для пациентов 1-й группы были характерны множественные сильные обратные корреляционные взаимосвязи (г > 0,85) между изме­нениями показателей МПКГ одного частотного диапазона в передних (^г Т3^ С3С4) и задних (О1О2) областях коры. Такой характер свя­зей был выявлен между динамикой МПКГ альфа-диапазона в лобных и центральных, лобных и височных отделах, МПКГ дельта-диапазона — в лобных и затылочных, центральных и затылочных областях, МПКГ тета-частотного диапазона — в центральных и окципитальных областях, МПКГ высокочастотного бета-ритма — в центральных и затылочных об­ластях и в лобных и затылочных отделах. Возможно, это свидетельствует о тенденциях к восстановлению характерной для нормы реципрокности изменений в картине пространственно-временной организации биопо­тенциалов — признака сохранности и развития компенсаторных аппа­ратов ЦНС (И.С. Добронравова, 1989).

У больных 2-й группы обратные корреляционные зависимости из­менений МПКГ в переднезадних отделах не были выявлены, а прямые высокие корреляционные зависимости (г > 0,85) были характерны для МПКГ показателей лобных и височных областей в альфа-1-, бета-1- и тета-частотных диапазонах, что следует рассматривать как проявление активации передних отделов мозга — лобных долей, усиления тормоз­ных влияний лобных отделов на остальные области коры при введении Цереброкурина® больным с ЧМТ.

Так как при первом ЭЭГ-исследовании у пациентов обеих групп в левом полушарии преобладало снижение уровней когерентно­сти в коротких внутриполушарных парах Рр1С3, Рр1Т3 и Т3С3, рост (р < 0,05) значений ВПКГ, выявленный после применения препарата Цереброкурин® (табл. 46), отражает восстановление типичной для нор­мы пространственно-временной организации биопотенциалов.

Прежде всего следует отметить обязательные, но противоположно направленные изменения уровней ВПКГ бета-1- и бета-2-ритма, выяв­ленные во всех исследуемых парах. Так, у пациентов 1-й группы в лоб­ных и центральных областях интеграция низкочастотного р-ритма была отмечена в 52,6 %, дезинтеграция — в 36,8 % случаев, рост (р < 0,05) ВПКГ «быстрого» бета-ритма — в 31,6 %, снижение — в 52,6 % случаев. Аналогичные тенденции изменений бета-когерентности были выявле­ны в парах Рр1Т3, Т3С3 и С3О1. У больных 2-й группы преобладали про­цессы интеграции бета-частотной активности, наиболее выраженными они были в центрально-окципитальной области (С3О1) — рост Р1-ВПКГ у 61,5 % исследуемых, увеличение Р2-ВПКГ — у 84,6 % пациентов, во фронтально-темпоральной (Рр1Т3) — увеличение Р1-ВПКГ у 76,9 % пациентов, рост Р2-ВПКГ — у 84,6 % исследуемых, во фронтально- 220

Таблица 46. Изменения ВПКГ у пациентов с ОНМК и ЧМТ в ответ на введение Цереброкурина®
Левое по­лушарие 1-я группа (ОНМК), п = 19 2-я группа (ЧМТ), п = 13
Изменение ВПКГ> 15 % Увеличение ВПКГ (Р < 0,05) Снижение ВПКГ (Р < 0,05) Увеличение ВПКГ (Р < 0,05) Снижение ВПКГ (Р < 0,05)
ко (РР1С3) средняя 4/19 (21,05 %) 4/19 (21,05 %) 0 0
КО (Рр1С3) 8 6/19 (31,57 %) 10/19 (52,6 %) 2/13 (15,38 %) 2/13 (15,38 %)
КО (Рр1С3) 9 0 0 7/13 (53,84 %) 0
КО (Рр1С3) а 3/19 (15,78 %) 7/19 (36,8 %) 0 0
КО (Рр1С3) а1 3/19 (15,78 %) 0 0 4/13 (30,76 %)
КО (Рр,С3) Р1 10/19 (52,6 %) 7/19 (36,8 %) 5/13 (38,46 %) 0
КО (Рр1С3) Р2 6/19 (31,57 %) 10/19 (52,6 %) 7/13 (53,84 %) 2/13 (15,38 %)
КО (РрД3) средняя 0 3/19 (15,78 %) 0 0
КО (Рр1Т3) 8 6/19 (31,57 %) 7/19 (36,8 %) 0 11/13 (84,61 %)
КО (Рр1Т3) 9 10/19 (52,6 %) 3/19 (15,78 %) 0 8/13 (61,53 %)
КО (Рр1Т3) а 7/19 (36,8 %) 2/19 (10,5 %) 3/13 (23,07 %) 2/13 (15,38 %)
КО (Рр1Т3) а1 0 0 2/13 (15,38 %) 5/13 (38,46 %)
КО (Рр1Т3) Р1 0 9/19 (47,36 %) 10/13 (76,92 %) 0
КО (Рр1Т3) Р2 10/19 (52,6 %) 9/19 (47,36 %) 11/13 (84,61 %) 2/13 (15,38 %)
КО (Т3С3) средняя 3/19 (15,78 %) 4/19 (21,05 %) 0 0
КО (Т3С3) 8 11/19 (57,89 %) 0 4/13 (30,76 %) 4/13 (30,76 %)
КО (Т3С3) 9 5/19 (26,3 %) 2/19 (10,5 %) 5/13 (38,46 %) 7/13 (53,84 %)
КО (Т3С3) а 7/19 (36,8 %) 6/19 (31,57 %) 0 0
КО (Т3С3) а1 3/19 (15,78 %) 7/19 (36,8 %) 0 4/13 (30,76 %)
КО (Т3С3) Р1 16/19 (84,2 %) 3/19 (15,78 %) 9/13 (69,23 %) 0
КО (Т3С3) Р2 6/19 (31,57 %) 9/19 (47,36 %) 0 9/13 (69,23 %)
КО (С3О1) средняя 11/19 (57,89 %) 0 4/13 (30,76 %) 0
КО (С3О1) 8 10/19 (52,6 %) 6/19 (31,57 %) 7/13 (53,84 %) 3/13 (23,07 %)
КО (С3О1) 9 7/19 (36,8 %) 2/19 (10,5 %) 5/13 (38,46 %) 4/13 (30,76 %)
КО (С3О1) а 10/19 (52,6 %) 4/19 (21,05 %) 5/13 (38,46 %) 5/13 (38,46 %)
КО (С3О1) а1 2/19 (10,5 %) 9/19 (47,36 %) 0 9/13 (69,23 %)
КО (С3О1) Р1 5/19 (26,3 %) 4/19 (21,05 %) 8/13 (61,53 %) 3/13 (23,07 %)
КО (С3О1) Р2 6/19 (31,57 %) 12/19 (63,15 %) 11/13 (84,61 %) 0

центральной (Рр1С3) — рост 01-ВПКГ у 38,5 % исследуемых, увеличение Р2-ВПКГ — у 53,8 % пациентов. Снижение уровня 02-когерентности у 69,2 % пациентов с ЧМТ было выявлено только между центральной и височной областью левой гемисферы (Т3С3).

Такая разнонаправленность изменений ВПКГ бета-ритма прежде всего была связана с активацией или угнетением спектральной мощ­ности бета-диапазона и отражала ирритацию или снижение неокор- тикального тонуса. Учитывая то, что характеристики бета-активности зависят от сохранности моноаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии (Н. Воддеке и соавт., 1997), причем рост мощности бета-частотного диапазона коррелирует с усилением глутаматергиче- ских возбуждающих влияний в структурах мозга, подобные тенденции изменений ВПКГ после введения Цереброкурина® следует рассматри­вать как признаки симпатико- или парасимпатикотонии (Т. МагсгупзЫ, Ь. Вигпз, 1976; А.Ф. Изнак и соавт., 1999).

Было отмечено характерное для группы пациентов с ЧМТ на­растание дезинтеграции только «медленных» дельта- и тета-ритмов в лобно-височной (Рр1Т3) и центрально-височной парах (Т3С3) (табл. 46). Поскольку кора средних отделов височной области обладает тесны­ми связями как со слуховыми и зрительными отделами коры, так и с медиобазальными отделами, имеющими прямое отношение к неспе­цифическим, тонизирующим механизмам и аффективным процессам (А.Р. Лурия, 1969), подобные тенденции изменений ВПКГ, возможно, характеризовали специфические процессы высшей нервной деятель­ности. О.М. Гриндель (1985) отмечала триггерную роль восстановления сочетанности активности височных и центральных отделов доминирую­щего полушария, т.е. моторно-речевой зоны коры. В левом полушарии рост ВПКГ в данной паре (Т3С3) чаще отмечался у пациентов 1-й группы (табл. 46).

В правом полушарии (табл. 47) более выраженные процессы инте­грации ритмов были типичны для пациентов 2-й группы. Прежде всего это относилось к показателям ВПКГ в лобно-центральной (Рр2С4) паре, где рост (р < 0,05) уровня средней когерентности в 84,5 % случаев был связан с синхронной интеграцией дельта- (76,9 % случаев), тета- (53,7 % случаев), альфа- (38,5 % случаев), бета-1- (у всех исследуемых) и бета-

2- ритмов (76,9 % случаев) . Аналогичные тенденции были выявлены и в лобно-височной и височно-центральной парах у пациентов данной группы.

В задних отделах правой гемисферы — в центрально-окципитальной паре (С4О2) — у пациентов 2-й группы преобладали снижение (р < 0,05) когерентности «медленных» частотных ритмов и рост (р < 0,05) сочетан- 222

ности «быстрых» — альфа- и бета-волновых ритмов. У пациентов 1-й группы в задних отделах правого полушария (С4О2), наоборот, чаще было выявлено увеличение (р < 0,05) когерентности дельта- (84,2 % случаев) и тета-ритмов (89,5 % случаев).

Интересны изменения ВПКГ в ответ на введение препарата Цереброкурин®, зафиксированные у пациентов с ОНМК в лобно­височной (Рр2Т4) паре (табл. 47). Здесь отмечались обязательные и про­тивоположные изменения уровней а-ВПКГ — рост (р < 0,05) в 52,6 % и снижение (р < 0,05) в 47,4 % случаев.

Выраженная динамика показателей ВПКГ в правой гемисфере по сравнению с левым полушарием, выявленная у пациентов обеих ис­следуемых групп, во-первых, связана с более тесным функциональным взаимодействием правого полушария с диэнцефальными структурами (Н.Н. Брагина и Т.А. Доброхотова) и активацией именно данных под­корковых образований у больных с ОНМК и ЧМТ под влиянием пре­парата Цереброкурин®.

Кроме того, одним из неспецифических стресс-механизмов мозга яв­ляется смена при стрессе доминирования полушарий (Л^-П). Поэтому зна­чимая «правополушарная» реакция на введение Цереброкурина®, одним из компонентов которой было выраженное повышение внутриполушарной интеграции ЭЭГ-ритмов, стала проявлением адекватных саногенетических процессов в условиях стресса при ОЦН различного генеза.

Таким образом, грубые изменения ЭЭГ-паттернов, выявленные у пациентов с ОНМК и ЧМТ при поступлении в нейрореанимационное отделение, в первую очередь были обусловлены значительными мор­фоструктурными изменениями коры больших полушарий, о чем сви­детельствовало резкое увеличение, относительно нормальных значе­ний, показателей интегральных коэффициентов — 1-го ((8 + 9 + р1)/ (а + р2)), 9-го (8/а) и 11-го (8/9). Однако при тяжелой ЧМТ уровень морфоструктурных корковых нарушений был выше, чем при мозговом инсульте, об этом свидетельствовали не только достоверные различия уровней интегральных коэффициентов в обеих группах пациентов, но и различия показателей внутриполушарной когерентности, в частности неспецифической. Например, выявленное у больных с ЧМТ билате­ральное снижение Рр-С-интеграции (в лобных и центральных отделах) в диапазонах бета- и тета-ритма являлось ЭЭГ-коррелятом нейрональ­ной и неокортикальной дезинтеграции, в то время как противоположно направленные изменения лобно-центральной ВПКГ — рост справа и снижение слева, зафиксированные у пациентов с ОНМК, отражали дис­функцию подкорковых образований, преимущественно диэнцефально- го уровня.

Таблица 47. Изменения ВПКГ у пациентов с ОНМК и ЧМТ в ответ на введение Цереброкурина®
Правое по­лушарие 1-я группа (ОНМК), п = 19 2-я группа (ЧМТ), п = 13
Изменение ВПКГ>15 % Увеличение ВПКГ (Р < 0,05) Снижение ВПКГ (Р < 0,05) Увеличение ВПКГ (Р < 0,05) Снижение ВПКГ (Р < 0,05)
КО (Рр2С4) средняя 3 (15,8 %) 11 (84,5 %)
КО (Рр2С4) 8 7 (36,8 %) 3 (15,8 %) 10 (76,9 %) 2 (15,4 %)
КО (Рр2С4) 9 - 5 (26,3 %) 7(53,7 %) 2 (15,4 %)
КО (Рр2С4) а 3 (15,8 %) 10 (52,6 %) 5 (38,5 %) -
КО (Рр2С4) а1 6 (31,6 %) 3 (15,8 %) - 2 (15,4 %)
КО (Рр2С4) Р1 2 (10,5 %) 8 (42,1 %) 13 (100%) -
КО (Рр2С4) 02 2 (10,5 %) 2 (10,5 %) 10 (76,9 %) -
КО (Рр2С4) средняя 10 (52,6 %) 9 (47,4 %)
КО(Рр2Т4) 8 7 (36,8 %) 7 (36,8 %) 9 (69,2 %) 4 (30,8 %)
КО (Рр2Т4) 9 11 (57,9 %) 4 (21,1 %) 4 (30,8 %) 2 (15,4 %)
КО (Рр2Т4) а 10 (52,6 %) 9 (47,4 %) - 2 (15,4 %)
КО (Рр2Т4) а1 10 (52,6 %) 4 (21,1 %) - 5 (38,5 %)
КО (Рр2Т4) Р1 5 (26,3 %) 11 (57,9 %) 5 (38,5 %) 2 (15,4 %)
КО (Рр2Т4) Р2 7 (36,8 %) 7 (36,8 %) 4 (30,8 %) 7 (53,7 %)
КО (Рр2Т4) средняя 4 (21,1 %) 5 (26,3 %) 6 (46,2 %) 2 (15,4 %)
КО (Т4С4) 8 9 (47,4 %) 3 (15,8 %) 9 (69,2 %) 3 (23,1 %)
КО (Т4С4) 9 10 (52,6 %) 4 (21,1 %) 7 (53,7 %) 0
КО (Т4С4) а 3 (15,8 %) 3 (15,8 %) 4 (30,8 %) 2 (15,4 %)
КО (Т4С4) а1 7 (36,8 %) - 4 (30,8 %) 4 (30,8 %)
КО (Т4С4) Р1 3 (15,8 %) 14 (73,7 %) - 6 (46,2 %)
КО (Т4С4) Р2 10 (52,6 %) 9 (47,4 %) 7 (53,7 %) 5 (38,5 %)
КО (Т4С4) средняя 10 (52,6 %) 4 (30,8 %) 0
КО (С4О2) 8 16 (84,2 %) - 2 (15,4 %) 9 (69,2 %)
КО (С4О2) 9 17 (89,5 %) - 2 (15,4 %) 4 (30,8 %)
КО (С4О2) а 7 (36,8 %) 4 (21,1 %) 9 (69,2 %) 4 (30,8 %)
КО (С4О2) а1 - 8 (42,1 %) 0 0
КО (С4О2) Р1 4 (21,1 %) - 9 (69,2 %) 0
КО (С4О2) Р2 11 (57,9 %) 7 (36,8 %) 8 (61,5 %) 2 (15,4 %)

Помимо корковых деструктивных процессов, особенности ЭЭГ были обусловлены вовлечением в патологический процесс при ОЦН различного генеза подкорковых структур лимбико-гиппокампального, диэнцефального, стволового уровней, но степень дисфункции данных образований у пациентов обеих групп была различной. Очень показа­тельными в этом отношении были различия межполушарной интегра­ции тета-волновой ЭЭГ-активности, выявленные в 1-й и 2-й группах. У больных с ОНМК рост МПКГ тета-диапазона в симметричных лобных, окципитальных, темпоральных и (на уровне тенденций) в центральных областях свидетельствовал, согласно идеологии системных взаимоотно­шений (А.В. Завьялов, 1990), о возрастании напряженности с ограни­чением функциональных резервов в системах, генерирующих 9-ритм в условиях патологии, то есть лимбических системах главным образом гиппокампе (Е.А. Жирмунская, 1991). У пациентов с ЧМТ снижение межполушарной интеграции тета-ритма отражало функциональную не­достаточность лимбических структур. Не менее информативными явля­лись различия характеристик МПКГ «быстрого» бета-ритма в лобных и центральных отделах коры, выявленные в обеих группах. Значительный рост интеграции р2-активности, характерный для пациентов 1-й группы, и тенденции к росту уровня Р2-МПКГ у больных 2-й группы отражали разную степень активации ретикулярной формации стволовых структур мозга: выраженную при ОНМК и недостаточную — при ЧМТ.

Различия морфоструктурных и функциональных нарушений кор­ковых и подкорковых образований головного мозга при мозговом ин­сульте и тяжелой ЧМТ предопределяли различия фармакореакций, формирующихся у пациентов обеих исследуемых групп в ответ на введе­ние препарата Цереброкурин®. Для больных с ЧМТ было характерным: а) снижение дельта- и бета-2-частотной межполушарной (О1О2) инте­грации, что свидетельствовало о частичном снятии чрезмерных вос­ходящих влияний ретикулярной формации ствола; б) рост показателей МПКГ альфа- и особенно альфа-1-частотного диапазона в симметрич­ных центральных (С3С4) отделах коры, что являлось отражением роста функциональной активности диэнцефальных образований; в) увеличе- ниеуровней 8- и Р1-МПКГ в симметричных лобных (Рр1Рр2) отделах, что являлось отражением усиления влияний на кору со стороны базальных корковых регулирующих систем; г) тенденции к нарастанию сочетан- ности темпоральных областей — рост показателей 8-, р1- и Р2-МПКГ, что традиционно трактуется как результат активации гиппокампальных структур и большего их синхронизирующего влияния на формирование межполушарного взаимодействия; д) в симметричных центральных об­ластях были зафиксированы сильные обратные корреляционные связи (г < —0,85) между динамикой показателей МПКГ 8- и а1-частотных диа­пазонов, а- и а1-ритмов, а- и р-волновых активностей. Такое «разоб­щение» изменений показателей межполушарной когерентности ЭЭГ отражает, возможно, одновременную активацию различных «этажей» регулирующих систем мозга — от нижележащих стволовых до корковых медиобазальных.

В 1-й группе преобладали симметричные реакции II типа, при ко­торых достоверное (р < 0,05) увеличение суммарной мощности (1-я группа реакций — 21 % всех ЭЭГ-изменений у пациентов с ОНМК) свидетельствовало о снижении активирующих подкорковых влияний на кору, а уменьшение СМ (2-я группа реакций — 50 % всех ЭЭГ-реакций у больных с ОНМК) — об активации восходящих влияний ретикулярной формации. У пациентов с ЧМТ реакции II типа 1-й группы, отражаю­щие снижение уровня активности ретикулярной формации, отмечались только у троих исследуемых, всегда асимметрично, в то время как ЭЭГ- изменения II типа 2-й группы, характеризующие усиление подкорковых влияний на кору, составляли более 30 % всех реакций. Но доминировали у пациентов с ЧМТ ЭЭГ-изменения III типа (более 50 % ЭЭГ-изменений) с преимущественной активацией а-ритма (III тип, 2-я группа) и с ростом уровня мощности р-диапазона (III тип, 3-я группа), которые отражали корковые процессы пространственно-временной реорганизации ЭЭГ в ответ на воздействие Цереброкурина®. Можно сказать, что максималь­ный ЭЭГ-эффект применения данного препарата был зафиксирован на том уровне регуляторных мозговых систем, которые изначально отлича­лись наиболее выраженной степенью дисфункции.

Для пациентов с ОНМК типичными были: а) снижение «межлоб- ной» (Рр1Рр2) когерентности 9- и а1-диапазонов, что отражало уменьше­ние напряженности в регуляторной системе диэнцефального уровня; б) рост уровня «межцентральной» (С3С4) когерентности альфа-диапазона, отражающий достаточный уровень функциональной активности ди- энцефальных образований; в) увеличение «межокципитальной» (О1О2) когерентности 8-, р1- и р2-диапазонов, что является ЭЭГ-коррелятом активации стволовых отделов, преимущественно каудальных; г) сниже­ние (р < 0,05) показателей 9-, р1- и Р2-МПКГ симметричных височных отделов (Т3Т4), что свидетельствовало об уменьшении активности лим­бических образований; д) сочетанность (высокие прямые корреляцион­ные связи) изменений показателей когерентности различных частотных диапазонов в симметричных точках обеих гемисфер, что свидетельствует о глобальном влиянии на формирование пространственно-временной структуры ЭЭГ неспецифических регулирующих структур мозга, что ха­рактерно для гипоталамических отделов.

1. Грубые изменения ЭЭГ-паттернов, выявленные у пациентов с ОНМК и ЧМТ, были обусловлены значительными морфоструктурными изменениями коры больших полушарий, о чем свидетельствовало рез­кое увеличение коэффициентов — 1-го ((8 + 9 + р1)/(а + р2)), 9-го (8/а) и 11-го (8/9).

2. При тяжелой ЧМТ уровень морфоструктурных корковых наруше­ний был выше, чем при мозговом инсульте, о чем свидетельствуют раз­личия уровней интегральных коэффициентов в обеих группах пациентов и различия показателей внутриполушарной когерентности, в частности неспецифической.

3. У пациентов обеих групп в левом полушарии преобладало сниже­ние уровней когерентности в коротких внутриполушарных парах Рр1С3,

ВД и Т3С3.

4. Рост значений ВПКГ, выявленный после применения препа­рата Цереброкурин®, отражает восстановление типичной для нормы пространственно-временной организации биопотенциалов.

5. Разнонаправленность изменений ВПКГ бета-ритма связана с активацией или угнетением спектральной мощности бета-диапазона и отражает ирритацию или снижение неокортикального тонуса. Причем рост мощности бета-частотного диапазона коррелирует с усилением глу- таматергических возбуждающих влияний в структурах мозга. Подобные тенденции изменений ВПКГ после введения Цереброкурина® следует рассматривать как признаки симпатико- или парасимпатикотонии.

6. Для пациентов с ЧМТ установлено нарастание дезинтеграции только «медленных» дельта- и тета-ритмов в лобно-височной (Рр1Т3) и центрально-височной парах (Т3С3). Подобные тенденции изменений ВПКГ характеризуют триггерную роль восстановления сочетанности активности височных и центральных отделов доминирующего полуша­рия, т.е. моторно-речевой зоны коры.

7. В задних отделах правой гемисферы — в центрально-окципи­тальной паре (С4О2) — у исследуемых 2-й группы преобладали снижение когерентности медленных частотных ритмов и рост сочетанности бы­стрых — альфа- и бета-волновых ритмов. У пациентов 1-й группы в за­дних отделах правого полушария (С4О2), наоборот, чаще было выявлено увеличение когерентности дельта- и тета-ритмов.

8. Изменения ВПКГ в ответ на введение препарата Цереброкурин® зафиксированы у пациентов с ОНМК в лобно-височной (Рр2Т4) паре, где отмечались обязательные и противоположные изменения уровней а-ВПКГ — рост и снижение.

9. Выраженная динамика показателей ВПКГ в правой гемисфере по сравнению с левым полушарием, выявленная у пациентов обеих иссле-

дуемых групп, связана с более тесным функциональным взаимодействи­ем правого полушария с диэнцефальными структурами и активацией именно этих подкорковых образований у больных с ОНМК и ЧМТ под влиянием препарата Цереброкурин®.

10. Одним из неспецифических стресс-механизмов мозга явля­ется смена при стрессе доминирования полушарий (Л^-П). Поэтому значимая «правополушарная» реакция на введение Цереброкурина®, одним из компонентов которой было выраженное повышение внутри- полушарной интеграции ЭЭГ-ритмов, являлась признаком адекватных саногенетических процессов в условиях стресса при ОЦН различного генеза.

11. Различия фармакореакций, формирующихся у пациентов в от­вет на введение препарата Цереброкурин®, обусловлены различиями морфоструктурных и функциональных нарушений корковых и подкор­ковых образований головного мозга при мозговом инсульте и тяжелой ЧМТ. Максимальный ЭЭГ-эффект применения Цереброкурина® был зафиксирован на том уровне регуляторных мозговых систем, которые изначально отличались наиболее выраженной степенью дисфункции.

Таким образом, отечественный препарат Цереброкурин® занимает достойное место в лечении органической патологии центральной нерв­ной системы детей и взрослых, имеет ряд преимуществ перед медика­ментозной ноотропной терапией, в том числе выработку стойкого кли­нического эффекта.

В отношении Цереброкурина® в настоящее время исследователи выделяют следующие аспекты его механизма действия [338—340]:

1. Нейротрофическая стимуляция — этот механизм обеспечивает жиз­неспособность, дифференцировку нервной клетки, повышает ее устойчи­вость к повреждению. В связи с этим снижается смертность в острый пе­риод инсульта; препарат препятствует развитию цитотоксического отека мозга, защищает высокоспециализированные пирамидные клетки гиппо­кампа, ограничивает образование свободных радикалов после церебраль­ной ишемии, улучшает микроциркуляцию головного мозга.

2. Нейромодуляторный эффект — проявляется в улучшении пове­денческих реакций, памяти, обучаемости.

3. Метаболическая регуляция — оказывает протективное действие, защищая нервную клетку от молочнокислого ацидоза и улучшая утили­зацию ею кислорода.

С учетом того, что в патогенезе нейродегенеративных заболеваний значительная роль принадлежит митохондриальной дисфункции, гипер­экспрессии генов раннего реагирования, инициации нейроапоптоза (см. выше), нами была предпринята попытка в условиях эксперимента 228

изучить влияние Цереброкурина® на данные изменения и сопоставить эффект данного препарата с другими нейропептидными лекарственны­ми средствами (кортексин, семакс).

Экспериментальные исследования были выполнены на 100 поло­возрелых самцах монгольских песчанок. Острое нарушение мозгового кровообращения моделировали путем односторонней перевязки сонной артерии. Характер экспресии гена с-Гоз исследовали не только на моде­ли ОНМК, но и на моделях хронического иммобилизационного стресса, алкоголизма.

Проведенные нами экспериментальные исследования также по­казали достаточно высокую эффективность Цереброкурина® в услови­ях моделирования ишемии головного мозга на монгольских песчанках. Курсовое назначение Цереброкурина® крысам линии Вистар с двусто­ронней перевязкой общих сонных артерий (моделирование ОНМК) приводило к значительному снижению (в среднем на 67 %) процессов окислительной деструкции белков в суспензии митохондрий нейронов сенсомоторной зоны коры мозга. Подобное антиоксидантное действие Цереброкурина® объясняет и его позитивное влияние на процессы ми­тохондриальной дисфункции в условиях моделирования ОНМК. Так, была выявлена способность Цереброкурина® тормозить открытие мито­хондриальной циклоспорин-А-зависимой поры на 4-е сутки модельной патологии (рис. 27). Важно отметить, что данный эффект Цереброкурин® продемонстрировал и в опытах т \Ыго при введении в инкубационную смесь, содержащую митохондрии нейронов гиппокампа, ионов Са++ (0,6 мМ) и нейротоксина — метилфенилпиридиния (МФП) (0,4 мМ) (рис. 28). Как видно на рис. 27, Цереброкурин® по своему влиянию на исследуемые показатели статистически достоверно превышал таковые показатели кортексина, семакса.

Позитивное действие Цереброкурина® в отношении функцио­нальной активности митохондрий мозга выражалось и в нормализации энергетического обмена. Так, при введении Цереброкурина® в голов­ном мозге животных с ОНМК наблюдалось увеличение продукции АТФ в окислительных реакциях, о чем свидетельствовало увеличение содержания малата, повышение активности митохондриальной ма- латдегидрогеназы и цитохром-С-оксидазы. Цереброкурин® влиял не только на продукцию энергии, но и на ее транспорт и утилизацию, о чем свидетельствовало повышение активности митохондриальной и цитоплазматической креатинфосфокиназы. Важным моментом в дей­ствии Цереброкурина® на энергетический обмен в условиях ишемии мозга было значительное снижение продукции лактата и, возможно, лактат-ацидоза (табл. 48).

Рисунок27. Влияние Цереброкурина® (0,0050 мл/кг) на открытие ми­тохондриальной поры нейроцитов крыс с ОНМК (4-е сутки)

X

Рисунок 28. Влияние Цереброкурина® (0,400 мл) на индуцирован­ное Са++ (0,6 мМ) и МФП (0,4 мМ) открытие митохондриальной поры

нейроцитов п VН^о

Таблица 48. Показатели окислительной продукции энергии в голов­ном мозге на 4-е сутки оНмК
Исследуемые

показатели

ОНМК

(контроль)

ОНМК + Цереброкурин® Интакт
АТФ, мкм/г 1,00 ± 0,05 1,89 ± 0,07 р5Т < 0,05 2,77 ± 0,11
Лактат, мкм/г 7,45 ± 0,11 4,87 ± 0,11

Р5Т < 0,05

2,61 ± 0,12
Малат, мкм/г 0,18 ± 0,01 0,45 ± 0,01 РЗТ < 0,05 0,38 ± 0,02
Малатдегидрогеназа,

мкм/г/мин

5,34 ± 0,12 7,64 ± 0,10 РЗТ < 0,05 8,17 ± 0,08
цКФК, мкм/мг/мин 0,801 ± 0,010 1,117 ± 0,03 1,347 ± 0,020
мКФК, мкм/мг/мин 0,412 ± 0,020 0,775 ± 0,010 РЗТ < 0,05 0,845 ± 0,05
Цитохром-С-оксидаза,

мкм/мг/мин

3,11 ± 0,20 4,932 ± 0,100 5,89 ± 0,10

Примечания: цКФК — цитоплазматическая креатинфосфокиназа; мКФК — митохон­дриальная креатинфосфокиназа.

Одним из ключевых моментов в нейропротективном эффекте Цереброкурина®, кортексина, семакса оказалась их способность норма­лизовать экспрессию гена с-Гоз в условиях моделирования ОНМК, хро­нического иммобилизационного стресса, алкоголизма.

Проведенные нами экспериментальные исследования показали до­статочно высокую способность нейропептидов влиять на экспрессию генов раннего реагирования с-Гоз и связанные с ней процессы апоптиче- ской гибели нейроцитов на различных модельных патологиях.

Так, лечебно-профилактическое введение Цереброкурина®, кортек- сина и семакса животным при моделировании хронического иммобили- зационного стресса приводило к достоверному снижению (р < 0,01) числа Гоз-позитивных нейронов в СА1 зоне гиппокампа по сравнению с кон­трольной группой животных. Как видно на рис. 29 и 30, наиболее активным нейропептидом оказался Цереброкурин®, который снижает количество Гоз- позитивных нейронов более чем на 70 % по отношению к контролю.

За счет подавления экспрессии генов раннего реагирования с-Гоз Цереброкурин®, кортексин и семакс способны в определенной степени влиять на процессы апоптической гибели нейрона, в условиях стресса. Это подтверждается нашим исследованием содержания антиапопти- ческого белка Вс1-2 в СА1 зоне гиппокампа. Введение нейропептидов увеличивало количество белка Вс1-2 в СА1 зоне гиппокампа по срав­нению с контрольной группой животных (р < 0,01), при этом эффект Цереброкурина® статистически достоверно (р < 0,01) превышал показа­тели кортексина и семакса [108].

250п

200-

н 1 50- ш

1 00-

50 -

4-°

Рисунок 29. Влияние нейропептидов на гиперэкспрессию генов раннего реагирования с-Тоз в условиях хронического иммобилизаци-

онного стресса

Примечания: * — р < 0,05 по отношению к контролю; ** — р < 0,05 по отношению к кортексину, семаксу.

Рисунок 30. Экспрессия белка с-Тоз в нейронах СА1 зоны гиппокам­па у животных с ХИС. Реакция непрямой иммунофлюоресценции (первичные антитела с-Тоз (51дта СМет/са!, ^5А), вторичные антите­ла — флюоресцент, конъюгированный с козьими 1д (5/дта СМет/са!, ^5А). Изображение флюоресцентного микроскопа АхЮзкор (Иезз, Германия), видеокамера СОН^-4922 (США)

Примечания: а) экспрессия белка с-Тоз в нейронах СА1 зоны гиппокампа контроль­ной группы животных; б) экспрессия белка с-Тоз в нейронах СА1 зоны гиппокампа крыс с введением Цереброкурина®.

Защитное действие Цереброкурина®, кортексина, семакса проявля­лось в восстановлении когнитивных функций животных, что выража­лось увеличением латентного времени захода животных в темный отсек (рис. 31).

Рисунок 31. Влияние нейропептидов на воспроизведение УРПИ у крыс, перенесших ХИС

Примечания: * — р < 0,05 по отношению к контролю; ** — р < 0,05 по отношению к кортексину, семаксу.

Как нами было описано выше, 30-дневное введение крысам алко­голя вызывало снижение экспрессии генов раннего реагирования с-Гоз, приводя при этом к нарушению процессов обучения и памяти. Курсовое назначение нейропептидов приводило к увеличению количества с-Гоз- позитивных нейронов в СА1 зоне гиппокампа по отношению к кон­трольной группе (рис. 32). Важно отметить, что увеличение экспрессии гена с-Гоз под влиянием Цереброкурина® протекало на фоне восстанов­ления когнитивных функций алкоголизированных животных (рис. 33).

В условиях моделирования ишемического повреждения головного мозга (ОНМК) нейропептиды также продемонстрировали способность на 21-е сутки (восстановительный период) нормализовать экспрессию гена с-Гоз. Данный эффект нейропептидов является одним из главных звеньев их церебропротективного действия — за счет усиления экс­прессии гена с-Гоз изменялся морфологический тип гибели нейронов, переключаясь на более «мягкий» апоптический путь. Апоптическая ги­бель нейронов является оптимальным, упорядоченным процессом пре­кращения жизнедеятельности деструктивно измененных нейронов, при котором стабилизируются клеточные мембраны, содержимое клеток утилизируется путем образования апоптических телец и их фагоцитоза,

без развития воспалительной реакции. На рис. 34 видно, что наиболее активным оказался Цереброкурин®, увеличивая количество с-Гоз белка в нейроцитах на 50 % по отношению к контролю. Следует отметить, что при ишемическом повреждении головного мозга введение нейропепти­дов приводило не к гиперэкспрессии генов, а к их нормализации [117].

1 00-1

90 - ’1"

80 -

Интакт Контроль Цереброкурин® Кортексин Семакс

Рисунок 34. Содержание с-{оз белка в нейроцитах крыс с моделиро­ванием ишемии головного мозга на 21-е сутки эксперимента

Примечание: * — р < 0,05 по отношению к контролю; ** — р < 0,05 по отношению к кортексину, семаксу.

Вопрос о значении апоптоза в условиях ишемии головного моз­га остается спорным, однако все больше фактов свидетельствует в его пользу [108]. В отличие от апоптоза некроз клетки — более грубое раз­рушение, которое сопровождается вакуолизацией, резким набуханием клетки, лизисом мембран, выходом клеточного содержимого в межкле­точное пространство. Это сопровождается усилением синтеза воспали­тельных интерлейкинов и цитокинов, развитием воспаления. В зависи­мости от степени экспрессии ген с-Гоз регулирует процессы апоптоза/ некроза. Нормализация экспрессии данного гена под влиянием нейро­пептидов при ишемическом повреждении нейронов на 21-е сутки при­водила к увеличению количества глиальных клеток и нейронов в коре головного мозга, а также к повышению их морфофункциональной ак­тивности (увеличение содержания РНК) (табл. 49; рис. 35).

Таблица 49. Влияние нейропептидов на нейроны коры головного мозга крыс с экспериментальной ишемией на 21-е сутки
Экспериментальные группы животных Плотность ней­ронов, число клеток/мм2 Площадь тел нейронов, мкм2 Содержание РНК в нейро­нах, ЕоП
Интакт 1292±34 74,87 ± 1,32 9,72 ± 0,14
Контроль (ишемия) 980 ± 19 51,70 ± 1,08 5,1 ± 0,3
Ишемия + Цереброкурин® 1307± 22* 70,82 ± 0,72* 9,17 ± 0,17*
Ишемия + кортексин 1100±11* 65,12 ± 0,94* 7,49 ± 0,28*
Ишемия + семакс 1112±10* 66,87 ± 1,08* 7,10 ± 0,15*

Примечание: * — р < 0,05 по отношению к контролю.

а б

Рисунок 35. Морфофункциональное состояние нейронов коры головного мозга крыс с экспериментальной ишемией на 21-е сут­ки. Окраска галлоцианин-хромовыми квасцами по Эйнарсону. Увеличение в 100 раз

Примечания: а) контрольная группа животных (ишемия, 21-е сутки); б) Цереброкурин® + ишемия (21-е сутки).

Нейропротективное действие Цереброкурина® в условиях экс­перимента проявлялось восстановлением когнитивных функций экс­периментальных животных, что выражалось в увеличении латентного времени захода животных в темный отсек, а также в снижении невроло­гической симптоматики по шкале МеОгош (рис. 36).

Цереброкурин®

Рисунок 36. Влияние Цереброкурина® на неврологическую симпто­матику животных с ОНМК

Таким образом, отечественный препарат Цереброкурин®, как показал ряд клинических исследований, занимает достойное место 236

в лечении органической патологии центральной нервной системы детей и взрослых, имеет ряд преимуществ перед медикаментозной ноотропной терапией, в том числе выработку стойкого клинического эффекта.

Кроме того, проведенные экспериментальные исследования по­казали явное преимущество данного препарата перед другими нейро­пептидами относительно влияния на процессы нейроапоптоза, ми­тохондриальной дисфункции, регуляцию экспрессии гена с-Гоз. По нашему мнению, именно данные эффекты Цереброкурина® определя­ют его сильный и стойкий нейротрофический и нейропротективный эффекты.

Резюмируя имеющиеся данные, можно рассматривать новый ори­гинальный препарат Цереброкурин® как высокоактивный ноотроп, первичный и вторичный нейропротектор, ярко подтверждающий пеп- тидергическую концепцию нейропротективного эффекта.

1. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция // Вестник РАМН. — 2003. — № 11. — С. 74-81.

2. Григорова И.А. Патогенетические механизмы ишемического цере­брального инсульта // Лж. справа. — 1998. — № 1. — С. 58-65.

3. Жулев Н.М., Яковлев Н.А., Кандыба Д.В., Сокуренко Г.Ю. Инсульт экстракраниального генеза. Руководство для врачей. — СПб.: МАПО,

2004. — 587 с.

4. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Журавлева Е.Ю. и др. Механизмы повреж­дения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии и нейропротективная терапия в остром периоде ишемического ин­сульта // Международный медицинский журнал. — 1999. — № 1. — С. 54-51.

5. Зозуля 1.С., Боброва В.1. Гостр1 порушення мозкового кровообйу як критичш стани в невропатологи // Укр. невролопчний журнал. —

2006. — № 1. — С. 5-8.

6. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). — М.: Медицина, 1989. — 368 с.

7. Найтап А., Уа!зи Р., КизЫпзку Е. СегеЬга1 1зсЬет1а апд Ьазю Шегару. — ВегИп: 8рпдег^ег1ад, 2000. — 514 р.

8. 1адесо1а С. МесЬашзтз оГсегеЬга1 1зсЬет1с датаде / СегеЬга1 1зсЬет1а. — Кеш ^е^зеу: Нитапа Ргезз, 1999. — Р. 3-33.

9. Клед1з!ет ^., ОЬегрюЫег-8сЬтепк Н. РЬагтасо1оду оГсегеЬга1 1зсЬет1а. — 8!иИдаг1: МедрЬагт 8с1епШ1с, 2000. — 548 р.

10. Лук’янчук В.Д., Савченкова Л.В., Б1б1к О.Ю. Окисний гомеостаз мозку при шеми мозку ^ досвщ експериментально! фармакотерапи // Журнал АМН Украши. — 2001.— Т. 7, № 4. — С. 647-659.

11. Белешчев 1.Ф., Мазур 1.А., Стець В.Р. та ш. Функщональш ^ патоб^ох^м^чн^ змши мозково! тканини за умов експериментально! шемп та 1х корекцп сумшшю т^отр^азол^ну та шрацетаму // Ф^з^ол. журн. — 1998. — Т. 44, № 3. — С. 16-19.

12. УападИаш 8., М1уагак1 Н., КакаЬазЫ У. 1зсЬет1а тдисез те!а11о!Ыоп III ехргеззюп пеигопз оГ га! Ьгат // ^. ЫГе 8с1. АгИс1е. — 1999. — V. 64, № 8. — Р. 707-715.

13. ^Ьа^-Мазса^епо М., Сасгато ^.М. Нурох1а-геохудепа!юп-тдисед тИосЬопдпа1 датаде апд арор!оз1з т Ьитап епдо!ЬеИа1 се11з // Ргее Кадю. Вю1. Мед. — 2005. — V. 38, № 10. — Р. 1548-1554.

14. Реагсе ^Л. МесЬашзтз оГ Ьурохю сегеЬга1 уазод11а!а1юп // РЬагтасо1. ТЬег. — 1995. — V. 65, № 1. — Р. 9-12.

15. УозЫда 8., АЬе К. 1пГ1иепсе оГ !гапз1еп! 1зсЬет1а оп Ир1д-зо1иЬ1е апИохь дап!з, Ггее Га!!у аадз апд епегду те!аЬоИ1ез т га! Ьгат // Вгат Кез. —

2002. — V. 245, № 5. — Р.307-316.

16. Сао ^., Сагпеу ^.М. Охудеп Ггее гадюа1 тто1уетеп! т 1зсЬет1а апд герегГизюп куигу !о Ьгат // Кеигоза. Ьей. — 2000. — V. 88, № 4. — Р. 233-238.

17. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция активности ге­нов (обзор) // Биохимия. — 2002. — Т. 67, № 3. — С. 339-352.

18. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге // Нейрохимия. — 1996. — Т. 13. — С. 271-278.

19. Колесник Ю.М., Беленичев И.Ф., Ганчева О.В. Сигнальная роль ак­тивных форм кислорода в регуляции физиологических функций // Патология. — 2005. — Т. 2, № 1. — С. 4-10.

20. Губський Ю.1., Белешчев 1.Ф., Коваленко С.1. та ш. Основш шля­хи утворення активних форм кисню в норм1 та при шем1чних пато- лопях // Совр. пробл. токсикол. — 2004. — № 2. — С. 8-16.

21. Биленко М.В., Тельпухов В.И., Чуракова Т.О. и др. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы перекисного окис­ления липидов и защитный эффект антиоксидантов // Бюл. экспертн. биол. — 1988. — № 4. — С. 394-396.

22. Дунаев В.В., Губский Ю.И., Беленичев И.Ф. и др. Церебропротектор- ные эффекты антиоксидантов при нейроиммуноэндокринных нару­шениях, связанных с токсическим действием кислородных радикалов // Совр. пробл. токсикол. — 2004. — № 1. — С. 33-39.

23. ^11ко-8агза1 V., Рпед1апдег М. Адуапсед охИаНоп рго1ет ргодис1з аз поуе1 тагкегз оГ ох1даИуе з1гезз т 1зсЬет1а // ^. КеигосЬет. — 2000. — V. 22, № 6. — Р. 342-350.

24. Белетчев 1.Ф., Губський Ю.1., Левицький 6.Л. та ш. Антиоксидантна система захисту оргашзму (огляд лггератури) // Совр. пробл. токси­кол. — 2002. — № 3. — С. 24-31.

25. НаШтеП В., Аигота О. Мо1еси1аг Вю1оду оГ Ргее К.адюа1з т Нитап ^^зеазез. — Ьопдоп: О1СА 1пИ (81. Ьис1а), 1999. — 352 р.

26. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образо­вательный журнал. — 2001. — № 4. — С. 21-28.

27. Раи1 УК., СЬорга К., Ки1кагш 8.К. Ргоох1дап1 го1е оГ ЫзИдте т Ьурохю з1геззед тюе апд Ре3+-тдисед Ир1д регох1даИоп // МеШ. Ртд. Ехр. СИп. РЬагтасо1. — 2000. — V. 22, № 7. — Р. 551-555.

28. Савченкова Л.В. Взаимосвязь между перекисным окислением ли­пидов, антиоксидантной системой и содержанием цАМФ и цГМФ в организме животных при гипоксическом синдроме с гипертермией // Укр. биохим. журн. — 1995. — № 6. — С. 102-105.

29. ОгаЬЬ М.С., СЬо1 1зсЬетю 1о1егапсе т типпе согИса1 се11 сиИиге: сгШса1 го1е Гог NМ^А гесер1огз // ^. Кеигозсь — 1999. — V. 19, № 5. — Р. 1657-1662.

30. Акшке N. ^^з^^^Ьи^^оп оГ дГегеп! 1урез оГ са1сшт сЬаппе1з т Ше Ьгат з1гис1игез // КеигорЬузю1оду. — 1997. — V. 29, № 4—5. — Р. 297-306.

31. Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреждение ДНК и апоптоз // Лжування та д1агн. — 2001. — № 4. — С. 8-11.

32. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Павлов С.В. и др. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных па­тологических состояниях (обзор литературы) // Совр. пробл. токси­кол. — 2005. — № 3. — С. 20-26.

33. Ош1ш С., ^аV^ез УЛ. ^^^у^оз^пе апд 1угозте ох1даИоп ргодис1з аге епдодепоиз тагкегз Гог !Ье зе1есИуе рго1ео1уз1з оГ ох1даИуе1у тодШед гед Ь1оод се11 Ьетод1оЫп Ьу рго1еазе // ^. Вю1. СЬет. — 1998. — V. 12, № 11. — Р. 8759-8762.

34. Нетеске ^., \л ^^^у^оз^пе а зресШс тагкег оГ ох1даИоп, 1з зупШез1гед Ьу !Ье туе1орегох1дазе-Ьудгодеп регох1де зуз!ет оГ Ьитап пеи1горЫ1з апд тасгорЬадез // ^. Вю1. СЬет. — 1999. — V. 25, № 11. — Р. 4069-4079.

35. Дубинина Е.Е., Гавровская С.В., Кузьмич Е.В. Окислительная мо­дификация белков: окисление триптофана и образование битиро­зина в очищенных белках с использованием системы Фентона // Биохимия. — 2002. — Т. 67, № 3. — С. 413-421.

36. Дубинина Е.И., Бурмистров С.О., Ходов Д.А., Портов И.Г. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения // Вопр. мед. химии. — 1995. — Т. 41, № 1. — С. 24-26.

37. Болдырев А.А. Введение в биохимию мембран. — М.: Высшая школа,

1986. — С. 77-78.

38. Синицкая Н.С., Хавинсон В.Х. Роль пептидов в свободнорадикаль­ном окислении и старении организма // Успехи совр. биол. — 2002. — Т. 122, № 6. — С. 557-568.

39. Флеров М. А., Герасимова И. А., Раицкая В. В. Перекисное окисле­ние липидов в стриатуме крыс при стрессе после введения кортизо­ла // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2002. — Т. 88, № 7. — С. 881-885.

40. Сао ^., Сагпеу ^.М. Охудеп Ггее гадюа1 тто1уетеп1 т 1зсЬет1а апд герегГизюп щ|игу !о Ьгат // Кеигозсь ЬеЙ. — 2000. — V. 88, № 4. — Р. 233-238.

41. Соколовский В.В. Тиолдисульфидные соотношения крови как по­казатель состояния неспецифической резистентности организма. — СПб., 1996. — 30 с.

42. ^аV^ез МЛ., Ри 8., ^апд Н., ^еап К.Т. 8!аЬ1е тагкегз оГ ох1дап1 датаде !о рго1етз апд Ше1г аррИсаНоп т !Ье з!иду оГ Ьитап д1зеазе // Ргее Кадю. Вю1. Мед. — 1999. — V. 27, № 11-12. — Р. 1151-1163.

43. Вьюшина А.В., Герасимова И.Г., Флеров М.А. Перекисное окисление белков сыворотки крови у крыс, селектированных по скорости выра­ботки условного рефлекса активного избегания в норме и при стрес­се // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2002. — Т. 133, № 3. — С. 286-288.

44. Дубшша О.Ю. Окиснювальний стрес 1 окиснювальна модиф1кац1я бшйв // Мед. х1м1я. — 2001. — Т. 3, № 2. — С. 5-11.

45. 8тпег С., КаеЬ1ег 8.Т., РЫИрри А., 8тдета1д N. №1пс ох1де 1з тто1уед 1п !Ье тодиЫюп оГ зего1опт ге1еазе т га! 1осиз соеги1еиз т угто // N. РЬагтасо1. — 2000. — V. 61, № 4. — Р. 276.

46. Максимович Н.Е., Зинчук В.В., Маслаков Д.А. Системный анализ эффектов различных модуляторов Ь-аргинин — N0 системы на со­стояние окислительного стресса у крыс с ишемией головного мозга // Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине: Материалы конференции с межд. участием. — Мн.: ПЧУП «Бизнесофсет». —

2004. — С. 231-232.

47. Максимович Н.Е., Зинчук В.В., Маслаков Д.А. Показатели пере- кисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в плазме крови крыс с ишемией-реперфузией головного мозга при введении Ь-аргинина и различных ингибиторов КО-синтаз // Белорусский ме­дицинский журнал. — 2004. — № 4. — С. 67-69.

48. Дубинина Е.Е., Гавровская С.В., Кузьмич Е.В. Окислительная мо­дификация белков: окисление триптофана и образование битиро­зина в очищенных белках с использованием системы Фентона // Биохимия. — 2002. — Т. 67, № 3. — С. 413-421.

49. Дубинина Е.Е., Морозова М.Г., Леонова Н.В. Окислительная моди­фикация белков в плазме крови больных с психическими нарушения­ми // Вопр. мед. химии. — 2000. — № 4. — С. 52-57.

50. Дубинина Е.Е., Ковругина С.В., Солитернова И.Б. и др. Окислительный стресс — одна из возможных причин развития со­судистой деменции у пожилых людей // Успехи геронтол. — 2000. — № 4. — С. 97-101.

51. Флеров М.А., Вьюшина А.В., Герасимова И.Г. Перекисное окисление белков новорожденных крыс, подвергшихся пренатальному стрес­су // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2004. — Т. 13, № 7. — С. 42-45.

52. Вьюшина А.В., Вайдо А.И., Герасимова И.Г. и др. Различия в про­цессах перекисного окисления белков у беременных крыс, селектиро­ванных по порогу возбудимости нервной системы // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2002. — Т. 133, № 2. — С. 292-294.

53. Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреж­дение ДНК и апоптоз // Лкування та дагн. — 2001. — № 4. — С. 8-11.

54. Пескин А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК (обзор) // Биохимия. — 1997. — Т. 62, вып.12. — С. 1571-1578.

55. Губський Ю.1., Левицький Е.Л. Перекисно-антиоксидантний мехашзм регуляцп активност хроматину // Журн. АМН Украши. — 1997. — Т. 3, № 2. — С. 275-281.

56. Хватова Е.М., Сидоркина А.Н. Нуклеотиды мозга. — М.: Медицина,

1987. — 260 с.

57. Vетидап!^ К., ^етрзеу К.1., Вошеп К.К. 1пЫЬШоп оГ т!егсе11и1аг адЬезюп то1еси1е-1 рго!ет ехргеззюп Ьу апИзепзе оИдопис1еоИдез 1з пеигорго!есИуе аЛег !гапз1еп! т1дд1е сегеЬга1 аг!егу осс1изюп т га! // 8!гоке. — 2004. — V. 35, № 1. — Р. 179-184.

58. Раи1 УК., СЬорга К., Ки1кагш 8.К. Ргоох1дап! го1е оГ Ызйдте т Ьурохю з!геззед тюе апд Ре3+-тдисед Ир1д регох1да!юп // Ме!Ь. Р1пд. Ехр. СИп. РЬагтасо1. — 2000. — V. 22, № 7. — Р. 551-555.

59. Самойлов М.О. Реакция нейронов мозга на гипоксию. — Л.: Наука, 1985. — 185 с.

60. ^Ьа^-Мазса^епо М., Сасгато ^.М. Нурох1а-геохудепа!юп-тдисед т1!осЬопдпа1 датаде апд арор!оз1з т Ьитап епдо!Ье11а1 се11з // Ргее Кад1с. В1о1. Мед. — 2005. — V. 38, № 10. — Р. 1548-1554.

61. ВиШш М., 8аи!ег А. 1пдис!юп оГ т!ег1еикт-1 Ье!а т ККА аГ!ег сегеЬга1 1зсЬет1а т !Ье га! // Мо1. Вгат Кез. — 2003. — V. 23, № 7. — Р. 126-134.

62. 01епЬегд А.М. Сотропеп!-1еуе1 !Ьеогу оГ еГГес!з оГ зрастд оГ гере!Шопз оп геса11 апд гесодпШоп // Метогу СодпШоп. — 1999. — V. 15, № 12. — Р. 92-112.

63. Садепаз Е., ^аV^ез КЛ.А. М1!осЬопдпа1 Ргее Кадюа1 Оепега!юп Ох1да!1уе 8!гезз апд Адтд // Ргее Кадю. Вю1. Мед. — 2000. — V. 29, № 3-4. — Р. 222-230.

64. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки: В 3 т.: Пер. с англ. — 2-е изд. — М.: Мир, 1994. — Т. 1. — 517 с.

65. Ви!!ке Т.М., 8адз!гот Р.А. Ох1да!1уе з!гезз аз а тед1а!ог оГ арор!оз1з // 1ттипо1. Тодау. — 1994. — 15. — Р. 7-14.

66. 8!о1ап I., Огоз А., Мо1доуеапи Е. Арор!оз1з апд Ггее гадюа1з // ВюсЬет. Мо1. Мед. — 1996. — 59. — Р. 93-97.

67. Панасенко О.О., Ким М.В., Гусев Н.Б. Структура и свойства малых белков теплового шока // Успехи биол. химии. — 2003. — Т. 43. — С. 59-98.

68. Сагтоду КЛ., Со!!ег Т.О. 81дпаШпд арор!оз1з а гадюа1 арргоасЬ // Кедох Кер. — 2001. — 6. — Р. 77-90.

69. СогпГогд Р.А., ^одзоп А.К., Рагзопз К.Р., ^езтопд А^. е! а1. // Сапсег Кез. — 2000. — № 60. — Р. 7099-7105.

70. ^е ^опд ^Ж, Ьеишззеп ^.А., \

<< |
Источник: И.Ф. Беленичев. Рациональная нейропротекция. 2009

Еще по теме Нейропептиды:

  1. 3. Эндокринная система и нейропептиды
  2. Глава 9 Нейропептиды
  3. КЛАССИФИКАЦИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕЙРОПЕПТИДОВ. ПОНЯТИЕ О ФУНКЦИОНАЛЬНОМ КОНТИНУУМЕ НП И КАСКАДНОЙ РЕГУЛЯЦИИ
  4. 4. НЕЙРОПЕПТИДЫ - РЕГУЛЯТОРЫ ПАМЯТИ
  5. Нейрогормоны и нейропептиды
  6. Нейромедиаторы, нейрогормоны и нейропептиды
  7. Нейропептиды
  8. Нейропептиды
  9. Идентификация медиаторов и нейропептидов
  10. Аруше аминокислоты и нейропептиды
  11. Приложение 2 Новые биологически активные точки, используемые в ЭАФ для оценки синтеза и секреции гормонов и нейропептидов
  12. БАТ гормонов и нейропептидов надпочечников
  13. БАТ Опиоидных нейропептидов
  14. БАТ гастроинтестинальных нейропептидов
  15. 14.4. НейропептидУ
  16. БАТ нейропептидов диффузной эндокринной системы клеток
  17. БАТ мозговых специфических нейропептидов
  18. Прочие специфические мозговые нейропептиды
  19. Неклассифицированные нейропептиды