<<
>>

Семейная комбинированная гиперлипидемия

Отличает­ся от других видов гиперлипидемий обнаружением различных типов ГЛП в одной и той же семье или у ближайших родствен­ников. Среди них встречаются лица только с ГХС, или только с ГТГ, или с тем и другим одновременно. Комбинированная гипер­липидемия обязательно обнаруживается у одного из членов се­мьи. Определенные изменения выявлены в ЛП плазмы крови, причем может быть повышено содержание ЛПОНП, ЛППП, ред­ко — ЛПНП. Содержание последних при комбинированной ги- перлипидемии, в отличие от семейной ГТГ, не снижено.

ЛПОНП у таких больных имеют меньшие, по сравнению с нормальными, размеры, в то время как при ГТГ они увеличены за счет обога­щения ихТГ. При комбинированной гиперлипидемии, как прави­ло, наблюдается отчетливая гипоальфа-липопротеидемия.

Природа генетического дефекта ие установлена. Клиниче­ские проявления не строго специфичны, хотя в этих семьях четко прослеживается связь гиперлипидемии с атеросклеро­зом. У пациентов с ИБС комбинированная гиперлипидемия диагностируется примерно у 15 % родственников в возрасте до 60 лет. Диагноз ставится на основании обнаружения у об­следованных родственников различных фенотипов ГЛП (На, Иб, III, IV и V).

Семейная дисбета-липопротеидемия (ремнантная гиперлипидемия). Это нарушение в обмене ЛП известно также как III тип ГЛП. Отличается от всех других вариантов аккумуляцией в плазме крови Р-ЛПОНП, иногда и ХМ. Эти липид-белковые комплексы обогащены ХС и апо Е.

Наиболее существенным механизмом, обусловливающим развитие III типа ГЛП, является нарушение катаболизма ХМ и ЛПОНП, что связано с появлением в их составе изоформы апо Е2 (см. раздел «Апопротеин Е»), которая слабо взаимодей­ствует с апо В, Е- и апо Е-рецепторами. Менее активное взаи­модействие с этими рецепторами проявляет не только гомози­готный тип Е2:Е2, но и гетерозиготные варианты, такие, как Е2:ЕЗ и Е2:Е4, которые также встречаются в составе р-ЛПОНП при данной патологии.

Однако наличия дефектных изоформ апо Е недостаточно для возникновения ремнантной гиперлипидемии. Для этого не­обходимо, помимо наследования дефектной аллели апо Е, нали­чие других метаболических аномалий (диабет, гипотиреоз и др.), т. е. тех состояний, которые либо способствуют повышен­ной секреции богатых триглицеридами ЛП, либо ведут к сни­жению экспрессии рецепторов, через которые осуществляется катаболизм ремнантных частиц.

Изменения в липидах и ЛП-спектре крови, свойственные III типу ГЛП (повышение ХС и ТГ, накопление р-ЛПОНП), развиваются у человека при избыточном употреблении пищи, богатой жирами, и у животных, находящихся на холестерино­вом рационе.

Для ремнантной гиперлипидемии, которая проявляется глав­ным образом у взрослых, характерны высокая степень пора­жения атеросклерозом всего сосудистого русла и ксантоматоз. Типичные плоские ксантомы желтого или оранжевого цвета располагаются преимущественно в складках ладоней, в облас­ти локтей, хотя возможна и другая локализация их.

Диагностируется дисбета-липопротеидемия на основании определения липидов и ЛП-спектра плазмы крови и анализа изоферментного состава апо Е.

Семейная ГХС соответствует На типу ГЛП по классификации D. Fredrickson и экспертов ВОЗ, реже она имеет сходные черты со Нб типом ГЛП. Это наиболее серьезная патология в обмене ЛП, о чем свидетельствует то, что степень риска развития ИБС у пациентов с этим типом нарушения ЛП-обмена возрастает в 10-20 раз по сравнению со здоровыми лицами. К настоящему времени достаточно хорошо изучены основные генные дефекты, приводящие к развитию семейной ГХС (подробно см. в гл. 3). Как уже отмечалось, известно более 300 мутаций в гене апо В, Е- рецептора. Особую роль играют крупномасштабные делеции в различных участках гена, контролирующих синтез и созревание белка-рецептора, что сопровождается нарушением катаболизма ЛПНП. Их деградация в данных условиях осуществляется не­специфическим путем с помощью скэвенджер-рецепторов кле­ток РЭС. При этом происходит накопление ХС в макрофагах сухожилий (образование ксантом), макрофагах селезенки, куп- феровских клетках печени, гистиоцитах костного мозга и скэ- венджер-клетках других тканей. Часть макрофагов накапливает значительные количества ХС и превращается в пенистые клет­ки. Нарушение нормального рецепторного катаболизма ЛПНП приводит к резкому повышению уровня ХС в крови. Оно осо­бенно резко выражено у гомозигот, для которых характерно полное отсутствие функционирующих апо В, Е-рецепторов. Содержание ХС у них превышает 700 мг/дл (>18 ммоль/л), в наиболее тяжелых случаях может достигать 1000 мг/дл (>25 ммоль/л) и более. У гетерозигот, у которых имеется толь­ко половина нормально функционирующих рецепторов, концен­трация ХС обычно ниже, она колеблется в пределах 300-500 мг/дл (8-13 ммоль/л). При этом уровень ТГ нормальный или повышенный (в последнем случае соответствует Нб типу ГЛП).

Клинически семейная ГХС выражается появлением призна­ков ИБС и инфаркта миокарда в сравнительно молодом воз­расте, а также бугорчатых ксантом в детском возрасте или у взрослых. У гомозиготных больных все проявления усилены и ускорены.

Ранняя смерть от ИБС (в возрасте до 30 лет), как правило, связана с наличием гомозиготной формы ГХС. При ангиогра­фии выявляются более тяжелые и обширные поражения коро­нарных сосудов, чем при других вариантах ГХС. Характерно проявление липоидной дуги роговицы в возрасте до 30 лет.

Диагноз ставится на основании анализа липидов и ЛП плаз­мы крови не только у пациента, но и у родственников первой степени. Уровень ХС, превышающий 300 мг/дл (7,8 ммоль/л), перенесенный инфаркт миокарда до 60 лет, характерные ксанто- мы свидетельствуют о наличии семейной ГХС. Болезнь переда­ется по законам аутосомной доминантной наследственности.

Семейная ГХС, обусловленная структурным дефек­том апо В—100, была выявлена сравнительно недавно благодаря использованию ДНК-зондов. Среди пациентов с повышенным уровнем ХС ЛПНП были обнаружены лица с нормальным фун­кционированием апо В, Е-рецепторов, но с замедленной элими­нацией из крови аутологичных ЛПНП [Vega G., Grundy S., 1986]. Оказалось, что повышенная концентрация ЛПНП была обусловлена дефектом апо В-100, приводящим к ослаблению его взаимодействия со специфическими рецепторами [Innerari­ty Т. et al., 1987]. Дефект в структуре апо В вызван заменой глу­тамина аргинином в положении 3500. Мутантная форма апо В обнаружена среди пациентов с ГХС во многих странах мира. Ее распространенность и клинические проявления близки тако­вым при гетерозиготной форме семейной ГХС, обусловленной дефицитом апо В, Е-рецепторов. Это касается распространен­ности в популяциях, частоты обнаружения ИБС, инфарктов миокарда, липоидной дуги роговицы и ксантом в сравнительно молодом возрасте. Диагностируется на основании детального анализа функционирования рецепторной системы удаления ЛПНП из кровотока. Передается по законам аутосомно-доми- нантной наследственности.

Полигенная ГХС является наиболее частой причиной по­вышенного уровня ХС крови среди лиц, у которых не выявля­ется патология в функционировании рецепторной системы удаления из крови ЛПНП. Согласно современным представле­ниям, эта форма ГХС обусловлена сочетанным действием ряда генов, дефектные белковые продукты которых способствуют умеренному нарастанию уровня ХС крови, а также дополни­тельному влиянию некоторых внешних факторов, вызывающих метаболические сдвиги в организме. Зависимость полигенной ГХС от кластеризации нескольких генов и их сочетания с другими факторами объясняют то разнообразие в содержании ХС, которое наблюдается у пациентов с этим типом ДЛП в популяциях в различных странах мира. При полигенной ГХС частота встречаемости аллели апо Е4 выше, чем при других вариантах ГХС. Присутствие этой аллели сочетается с умерен­но повышенным уровнем ХС ЛПНП и общего ХС крови.

Клинически проявляется преждевременным развитием ате­росклероза, в том числе коронарного. Полигенная ГХС — наиболее частая форма у больных, перенесших инфаркт мио­карда, а также страдающих другими проявлениями атероскле­роза. Ксантоматоз — не характерен, встречается липоидная дуга роговицы. Диагностируется при обследовании всех чле­нов семьи и после исключения других разновидностей ГХС.

СемеЗная гиперальфа-липопротеидемия относится к патологии условно, так как частота обнаружения сердечно-со­судистых заболеваний и других проявлений нарушений обмена липидов и ЛП при высоком уровне ЛПВП меньше, чем у лиц с низким содержанием их [Никульчева Н. Г. и др., 1982]. Это согласуется с данными о наличии у таких лиц меньшего по размерам медленно обменивающегося пула ХС, включающего и ХС сосудистой стенки [Nestei P., Miller N., 1980]. Гиперальфа- липопротеидемия рассматривается как синдром долголетия, по­скольку у лиц с этим вариантом ЛП-спектра увеличена про­должительность жизни [Glueck С. et al., 1976].

Одна из разновидностей гиперальфа-липопротеидемии свя­зана с активацией синтеза апо А-I без изменения синтеза апо A-II [Rader D. et al., 1993]. Фракционная скорость катаболизма обоих апопротеинов при этом хотя и возрастала, но не вела к снижению их концентрации в крови.

Симптомов какой-либо клинической патологии не отмеча­ется.

Другая разновидность гиперальфа-липопротеидемии разви­вается при наследственном дефиците ЭХС-ПБ [Inazu A. et al., 1990]. При этом активность ЭХС-ПБ отрицательно коррели­рует с содержанием ХС ЛПВП. У гомозигот отмечается ис­ключительно высокое содержание ХС ЛПВП (до 200 мг/дл и выше), а также апо А-I (более 200 мг/дл). У гетерозигот концентрация и того и другого ниже, но она значительно выше, чем у членов семейств, не имеющих дефектного гена, и у лиц контрольной группы. У пациентов с гиперальфа-липопротеи- демией резко повышено отношение ЛПВП2/ЛПВП3 за счет увеличения подфракции ЛПВП2. Концентрация ТГ, как правило, повышена и у гомозигот, и у гетерозигот. Интересно, что у гомозигот исчезает отрицательная корреляция между ТГ плаз­мы и ХС ЛПВП, обнаруженная во многих популяционных и клинических исследованиях.

Недостаточность ЭХС-ПБ проявляется также понижением содержания ХС во фракциях ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. Отме­чаются, кроме того, и выраженные изменения в структуре ЛП, а именно — образование более мелких, чем в норме, частиц ЛПНП и более крупных частиц ЛПВП. Отличительная осо­бенность дефицита ЭХС-ПБ заключается в появлении в кро­ви необычной субфракции ЛПВП,, имеющих большие по срав­нению с другими частицами ЛПВП размеры и аккумулирую­щих в своем составе в повышенных количествах липиды и апо Е [Yamashita S. et al., 1990].

Нарастание ЛПВП в крови при дефиците ЭХС-ПБ обус­ловлено в первую очередь замедлением скорости катаболизма апо А-I и апо A-II таких пациентов, тем более, что скорость образования этих апобелков остается в пределах нормальных величин.

Клинические проявления разнообразны; наряду с отсутстви­ем признаков атеросклероза (см. гл. 5) может развиться помут­нение роговицы, а у отдельных пациентов — ИБС, так что истин­ный синдром долголетия, вероятно, связан главным образом с активацией синтеза апо А-I и А—II. Диагноз гиперальфа-липо- протеидемии ставится по результатам определения содержания ХС во фракциях ЛП и характеру ЛП-спектра крови.

<< | >>
Источник: А. Н. Климов Н. Г. Никульчева. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. 1999

Еще по теме Семейная комбинированная гиперлипидемия:

  1. ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
  2. ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
  3. КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
  4. ДИЕТОТЕРАПИЯ ПРИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЯХ
  5. ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОБЫ В ДИАГНОСТИКЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
  6. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
  7. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
  8. ЕДИНАЯ ДИЕТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
  9. АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ДИЕТА: ФАЗОВЫЙ ПОДХОД К ДИЕТОТЕРАПИИ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ
  10. § 1. Развитие практики семейного консультирования. Семейная психотерапия и семейное консультирование
  11. 3. Семейное зaконодaтельство и иные aкты, содержaщие нормы семейного прaвa
  12. ГЛАВА 271 СЕМЕЙНАЯ СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ЛИХОРАДКА (СЕМЕЙНЫЙ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЙ ПОЛИСЕРОЗИТ)
  13. Карл А. ВитакерДВАДЦАТИЛЕТИЕ СЕМЕЙНОЙ ТЕРАПИИ: О ДИНАМИКЕ АМЕРИКАНСКОЙ СЕМЬИ - СЕМЕЙНОЕ БЕССОЗНАТЕЛЬНОЕ
  14. Карабанова О.А.. Психология семейных отношений и основы семейного консультирования: Учебное пособие. — М.: Гардарики,2005. — 320 с., 2005
  15. Семейная психотерапия и семейное консультирование
  16. Эйдемиллер Э. Г., Добряков И. В., Никольская И. М.. Семейный диагноз и семейная психотерапия. Учебное пособие для врачей и психологов. Изд. 2-е, испр. и доп. — СПб.: Речь, 2006, 352 с,, 2006
  17. Хейлим 1Д.. Эволюция психотерапии: Том 1. "Семейный портрет в интерьере": семейная терапия / Пер. с англ. Т.К. Кругловой — М.: Независимая фирма "Класс",1998. — 304 с. — (Библиотека психологии и психотерапии)., 1998
  18. Комбинированные мази
  19. Комбинированные анальгетики