<<
>>

Блокаторы ІІЬ/ІІІа-рецепторов

Несмотря на стандартное применение двойной антиагре- гантиой терапии и гепарина, частота ишемических ослож­нений при ЧКВ составляет около 5 %. Это связано с тем, что агрегация тромбоцитов стимулируется не только тром- боксаном А2 (образование блокируется аспирином), АДФ (рецепторы к которому блокируются клопидогрелом и ти- клопидином), но и многими другими индукторами (тром­бином, коллагеном, серотонином и др.).

Вне зависимости от запускающего стимула конечной путь агрегации тром­боцитов заключается в активации ІІЬ/ІІІа-рецепторов на поверхности тромбоцитов (см. рис. 5.2). Активные ПЬ/ IIIa-рецепторы являются местом прикрепления фибри­новых мостиков, которые связывают между собой тромбо­циты, вызывая их агрегацию и в дальнейшем образование тромба. Поскольку указанный путь активации — конеч­ный, блокаторы ІІЬ/ІІІа-рецепторов являются мощными ингибиторами агрегации тромбоцитов.

В части рандомизированных исследований блокаторы Ilb/IIIa-рецепторов достоверно снижали частоту ишемиче­ских осложнений при ЧКВ в основном за счет уменьшения частоты перипроцедурного ИМ. В 2 крупных метаанализах подобных исследований было получено снижение смертно­сти при их применении. В одном из них (12 исследований с 20 186 участниками) снижение смертности отмечалось в точке 30 дней, однако через 6 мес. оно утратило свою до­стоверность. В другом, более крупном метаанализе (19 ис­следований) снижение смертности было достоверным как через 30 дней, так и через 6 мес.

Основным побочным эффектом блокаторов Ilb/IIIa- рецепторов является тромбоцитопения и развитие ге­моррагических осложнений. Существенным фактором, ограничивающим их использование, является их высокая стоимость. С учетом указанных недостатков и отсутствия пользы от их применения, по данным некоторых из вы­полненных исследований, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов применяются не при всех ЧКВ, а только в случае высокого риска ишемических осложнений.

Вопрос об их примене­нии должен решаться у каждого больного индивидуально. В настоящее время в клинической практике используется 4 блокатора IIb/Ша-рецепторов: абциксимаб, эптифиба- тид, тирофибан, фрамон (фрамон — отечественный препа­рат, зарегистрирован только в РФ). Сравнительная харак­теристика указанных препаратов приведена в табл. 5.3.

Применение блокаторов IIb/IIIa-рецепторов у больных со стабильной стенокардией. Эффективность рутинного применения блокаторов IIb/IIIa-рецепторов при ЧКВ у всех больных со стабильной стенокардией сегод­ня подвергается сомнению. Так, в крупном исследовании ISAR-REACT (2159 участников) применение абциксима- ба у пациентов, которым проводилось плановое ЧКВ, не привело к снижению частоты ишемических осложнений. Надо отмстить, что в данное исследование включались пациенты с низким риском (критерии исключения: инсу­линозависимый СД, нестабильная стенокардия, наличие тромбов в просвете коронарных артерий); кроме того, все пациенты минимум за 2 ч до процедуры получали нагру­зочную дозу клопидогрела 600 мг/сут. Не было также по­лучено достоверной пользы от применения абциксимаба у стабильных пациентов с СД типа 2 (исследование ISAR- SWEET). Однако в исследовании ESPRIT применение другого блокатора IIb/IIIa-рецепторов (энтифибатид) при плановом ЧКВ (всем пациентам проводилась импланта­ция стентов) привело к достоверному снижению риска смерти/ИМ/экстренпой повторной реваскуляризации на 35 % как в острый период (первые 48 ч после процедуры),

Таблица 5.3

я о а Я R ЯЇа

Ї s s.

Я § *

Ш н ^

s и »

Л 2

Е *

Я О 2 а си

©

с.

© I

W

сі і

я

СЗ

г?

V0

я

■В*

і

н

I

W

О)

2

Я g

Я д

g S

д В S о.

0J И Я 03 Я ка

О* £ Н ° £ Д S £\ s & ^ X * Д

+

+

+

+

о.

Д

я

я

о

2 о £

^ О-i ®

SPs

9 Я Е ю S О

3 * е

о* Я о

Он >» о

ю ^ с

>>

сх

н

U

у t*

Д VO

о Р-( Н и

о s

гак и через 30 дней наблюдения.

Преимущество в плане снижения общей смертности сохранялось и через 1 год на­блюдения. Необходимо отметить, что помимо пациентов со стабильной стенокардией у 50 % включенных в иссле­дование участников был ОКС.

В небольшом исследовании 3T2R применение тиро- фибана при проведении планового ЧКВ у больных с ре­зистентностью к АСК и/или клопидогрелу достоверно снизило частоту ИМ во время процедуры на 42 %.

Согласно мнению большинства экспертов, блокаторы 11Ь/П1а-рецепторов у больных со стабильной стенокарди­ей следует использовать только при угрозе острой окклю­зии сосуда либо когда острая ишемическая окклюзия со­суда уже произошла, при наличии видимого тромба в про­свете сосуда, развитии феномена no-reflow или в других случаях, когда ЧКВ связано с высоким риском развития ишемических осложнений. Также рекомендуется приме­нение блокаторов IIb/IIIa-рецепторов, в случае если па­циент не может по каким-либо причинам принимать АСК или клопидогрел либо если пациент принял клоиидогрел Е'ОЛЬКО во время процедуры (т. е. процедура проводится не па максимуме действия клопидогрела)

Применение блокаторов IIb/IIIa-рецепторов у больных ОКС с подъемом сегмента ST. При первичном ЧКВ наиболее подробно изучен абциксимаб. В крупном исследовании CADILLAC у больных во время первично­го ЧКВ через 6 мес. наблюдения осложнения (смерть/ио- пторный ИМ/инсульт/повторная реваскуляризация мио­карда) встречались реже в случае комбинации абцикси­маб + стентирование (10,2 %), чем при проведении ТБКА (20 %), стентирования без абциксимаба (11,5 %) или при­менении абциксимаба во время ТБКА (16,5 %). Однако благоприятное влияние абциксимаба было связано лишь со снижением потребности в проведении повторного ЧКВ в группе стентирования по сравнению с ТБКА. Примене­ние абциксимаба не повлияло на частоту смерти, повтор­ного ИМ при стентировании.

В другом исследовании (ADMIRAL) при первичном ЧКВ абциксимаб достоверно снижал частоту осложнений (смерть/повторный ИМ/потребность в экстренной рева- скуляризации) на 59 %.

Кроме того, через 3 года наблюде­ния достоверной разницы между группами по указанной комбинированной конечной точке отмечено не было. Со­гласно данным метаанализа, в который вошли данные 8 ран­домизированных исследований (в том числе ADMIRAL и CADILLAC), применение абциксимаба при первичном ЧКВ приводит к достоверному снижению 30-дневной смертности на 32 %, повторного ИМ — на 47 %. Указанное снижение сохранило достоверность и через 12 мес. наблю­дения. При этом отмечалась четкая зависимость пользы от применения абциксимаба и исходного риска ишемиче­ских осложнений пациента: чем выше был исходный риск развития ишемических осложнений, тем более выражено было снижение смертности. Добавление абциксимаба не сопровождалось увеличением частоты больших кровоте­чений, в том числе и геморрагического инсульта.

Однако эти исследования проводились до широко­го применения в клинической практике клопидогрела. В наиболее современном исследовании BRAVE-3 при­менение абциксимаба при первичном ЧКВ (в 94 % слу­чаях проводилась имплантация стента) у больных ОИМ с подъемом сегмента ST, которые получали клопидогрел в дозе 600 мг, не привело к снижению зоны ИМ (оценка проводилась с помощью ОЭКТ), а также час тоты смерти, повторного ИМ, инсульта или потребности в экстренной рсваскуляризации. К тому же в группе абциксимаба чаще развивалась тяжелая тромбоцитопения, а также неболь­шие кровотечения.

Таким образом, вопрос о пользе добавления абцикси­маба у больных, получающих лечение клонидогрслом, оста­ется открытым. Согласно современным рекомендациям, опубликованным до проведения исследования BRAVE-3, при первичном ЧКВ применение абциксимаба показано, особенно у пациентов с высоким риском ишемических осложнений, в случае когда прием АСК или клопидогрела невозможен или если пациент принял клопидогрел толь­ко во время процедуры (т. е. процедура проводится не на максимуме действия клопидогрела).

Абциксимаб вводится в/в болюсом 0,25 мг/кг с немед­ленным началом инфузии со скоростью 0,125 мкг/кг/мип (максимально 10 мкг/мин).

Введение следует начинать в эндоваскулярной лаборатории за 10-60 мин до проце­дуры, продолжить во время нее и в последующие 12 ч. Догоспитальное начало инфузии абциксимаба не имеет дополнительных преимуществ.

Опыт применения других блокаторов ІіЬ/Ша-рецеп- торов при первичном ЧКВ ограничен. В исследовании TARGET тирофибан оказался менее эффективен, чем аб­циксимаб, при первичном стентировании, что, возможно, связано с низкой дозой, использовавшейся в исследова­нии. При увеличении дозы болюса тирофибана (исследо­вание MULTISTRATEGY) частота возвращения сегмента ST к изолинии после первичного ЧКВ в группах абцик­симаба и тирофибана достоверно не различалась. Однако эффективность увеличенной дозы тирофибана требует подтверждения в последующих исследованиях.

Применение блокаторов IIb/IIIa-рецепторов у больных ОКС без подъема сегмента ST. В большин­стве исследований при проведении ЧКВ у указанной ка­тегории больных блокаторы ПЬ/Ша-рецеиторов (все 3 из одобренных к применению) снижали риск ишемических осложнений. В 3 исследованиях с абциксимабом (EPIC, EPISTENT, EPILOC) отмечено достоверное снижение частоты смерти/ИМ/потребности в экстренной реваску­ляризации во временной точке 30 дней. В исследовании ESPRIT применение эптифибатида на 37 % снизило ча­стоту смерти/ИМ/потребности в экстренном повторном Ч КВ/потребности в экстренном применении блокаторов I lb/ПІа-рецепторов, при этом через 6 мес. общая частота смерти/ИМ/потребности в экстренном повторном ЧКВ гакже была ниже в группе эптифибатида. Применение ти-

рофибана в исследовании RESTORE позволило снизить частоту смерти/ИМ/потребности в повторном экстрен­ном ЧКВ в течение раннего периода после ЧКВ. Согласно данным крупного метаанализа, в который вошли инди­видуальные данные 31 402 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, рутинное применение блокаторов Hb/IIIa-pe- цепторов достоверно снижало риск развития смерти и ИМ на 16 % через 5 дней наблюдения. В 2 других метаанализах отмечено достоверное снижение риска смерти и ИМ в точ­ке 30 дней при начале инфузии блокаторов Ilb/IIIa-pe- цепторов до перевода в ангиографическую лабораторию и продолжении инфузии во время процедуры.

При анализе указанных исследований были выявле­ны группы пациентов, у которых польза от применения блокаторов ІіЬ/ІПа-рецепторов максимальна. В 3 иссле­дованиях PARAGON В, PRISM и CAPTURE снижение смертности/ИМ при добавлении к стандартной терапии во время ЧКВ блокаторов IIb/IIIa-рецепторов наблюда­лось только у больных с повышенным уровнем тропонина. По данным одного из метаанализов, достоверное сниже­ние смертности на 70 % отмечалось только у больных СД типа 2, в то время как при отсутствии СД блокаторы ПЬ/ I Па-рецепторов на смертность не влияли.

В этих исследованиях ввиду давности их проведения отменилась низкая частота использования клопидогрела. Поэтому польза от применения блокаторов Ilb/IIIa-pe- цепторов в современных условиях, когда все больные, которым проводится ЧКВ, должны получать двойную антиагрегантную терапию, требует дополнительного под­тверждения. В исследовании ISAR-REACT 2 добавление абциксимаба у пациентов с ОКС высокого риска приве­ло к снижению на 25 % частоты смерти/ИМ/повторной экстренной реваскуляризации через 30 дней наблюдения, несмотря на применение клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг. Большая часть указанной пользы от применения абциксимаба была связана со снижением смерти/повтор­ного ИМ. При анализе подгрупп пациентов оказалось, что

польза от применения абциксимаба сохранялась только у пациентов с положительным тропонином. У пациентов с отрицательным тестом на тропонин, в том числе с СД, аффект абциксимаба не отличался от плацебо.

Таким образом, по крайней мере, у больных ОКС высокого риска, к которым и относятся пациенты с поло­жительным тропонином, блокаторы ІІЬ/ІІІа-рецепторов сохраняют свою эффективность даже па фойе терапии клопидогрелом. При прямом сравнении тирофибана и аб­циксимаба в исследовании TARGET (у 50 % участников был ОКС) оказалось, что абциксимаб более эффективно снижал частоту смерти/ИМ/экстренной реваскуляриза­ции в течение 30 дней наблюдения. Однако через 6 мес., а также через 1 год достоверной разницы между группами не отмечалось.

Согласно современным рекомендациям, блокаторы ІІЬ/ІІІа-рецепторов следует использовать при проведении ЧКВ у больных ОКС без подъема сегмента ST при нали­чии умеренного и высокого риска ишемических осложне­ний (особенно с положительным тропонином, СД, отрица­тельной ишемической динамикой на ЭКГ, нестабильной гемодинамикой). Если до ЧКВ больной, учитывая высо­кий риск ишемических осложнений, уже получает вну­тривенную инфузию тирофибана или эптифибатида, то их инфузию следует продолжить и при проведении ЧКВ. Если же он до ЧКВ не получал указанные препараты, то во время вмешательства можно использовать любой из трех препаратов (эптифибатид, тирофибан или абцикси­маб).

Основные положения

•S Блокаторы ІІЬ/ІІІа-рецепторов при их добавлении к двойной антиагрегантной терапии у пациентов из группы высокого риска снижают частоту ишемиче­ских осложнений во время ЧКВ и в ранний период после него.

V Существенным фактором, ограничивающим их ис­пользование, является высокая стоимость, которая ниже у отечественного препарата фрамона.

S Блокаторы ІІЬ/ІІІа-рецепторов при проведении ЧКВ по поводу стабильной стенокардии следует исполь­зовать у больных с угрозой острой окклюзии сосуда либо когда острая ишемическая окклюзия уже про­изошла, при наличии видимого тромба в просвете сосуда, развитии феномена no-reflow или в других случаях, когда проведение ЧКВ связано с высоким риском развития ишемических осложнений.

S Блокаторьт IIb/IIIa-рецепторов рекомендуют при­менять во время первичного ЧКВ при высоком ри­ске ишемических осложнений.

S При ОКС без подъема сегмента ST их применяют при наличии умеренного и высокого риска ишемиче­ских осложнений (особенно с положительным тро- понипом, СД типа 2, отрицательной ишемической динамикой на ЭКГ, нестабильной гемодинамикой).

S Вне зависимости от показаний к ЧКВ блокаторы ІІЬ/ІІІ а-рецепторов рекомендуют применять в слу­чае, если пациент не может по каким-либо причинам принимать АСК или клопидогрел или если пациент принял клопидогрел только во время процедуры (т. е. процедура проводится не на максимуме дей­ствия клопидогрела).

S Основным побочным эффектом блокаторов ІІЬ/ІІІа- рецепторов является тромбоцитопения, что требует контроля числа тромбоцитов.

Список исследований

• ADMIRAL — The Abciximab before Direct Angio­plasty and Stenting in Myocardial Infarction Regard­ing Acute and Long-Term Follow-up.

• BRAVE-3 — Bavarian Reperfusion Alternatives Eval- uation-3.

• CADILLAC — Controlled abciximab and device in­vestigation to lower late angioplasty complications.

• CAPTURE — C7E3 antiplatelet therapy in unstable refractory Angina.

• ESPRIT — Enhanced suppression of the platelet glyc­oprotein Ilb/IIIa receptor using integrilin therapy.

• EPIC Evaluation of C7E3 for prevention of ischemic complications.

• EPILOC — Evaluation in PTCA to improve long-term outcome with abciximab glycoprotein Ilb/IIIa blockade.

• EPISTENT — Evaluation of Ilb/IIIa platelet inhibitor for stenting.

• ISAR-REACT — The Intracoronary Stenting and An­tithrombotic Regimen.

• ISAR-REACT 2 — The Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-2.

• MULTISTRATEGY - Multicenter Evaluation of Single High-Dosc Bolus Tirofiban vs Abciximab with Sirolimus-Eluting Stent or Bare Metal Stent in Acute MI Study).

• PARAGON В — Platelet Ilb/IIIa antagonism for the reduction of acute coronary syndrome events in the global organization network.

• PRISM — Platelet receptor inhibition in ischemic syn­drome management.

• RESTORE — Randomized efficacy study of tirofiban for outcomes and restenosis.

• TARGET — Do Tirofiban and ReoPro Give Similar Efficacy Trial.

Литература

lioersma Harrington R„ Molitemo D. et al. Platelet glycoprotein lib/

Ilia inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all

major randomized clinical trials // Lancet. — 2002. — Vol. 359. —

P. 189-198.

kastrati A., Mehilli J., Neumann F. J. et al. Intracoronary Stenting and

Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treat-

ment 2 (ISAR-REACT 2) Trial Investigators Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 1531-1538.

Kastrati A., Mehilli J., Schuhlen H. et al. A clinical trial of abciximab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel //N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 232-238.

O’Shea J. C., Madan М., Cantor W.J. et al. Design and methodology of the ESPRIT trial: evaluating a novel dosing regimen eptifibatide in percutaneous coronary intervention // Amer. Heart J. — 2000. — Vol. 140. - P. 834-839.

Scarborough R., Kleiman N., Phillips D. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa antagonists: what are the relevant issues concerning thejr phar­macology and clinical use? // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 437-444.

Steinhubl S. R., Berger P. B., Marm J. T. 3rd et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial // JAMA. — 2002. — Vol. 288. - P. 2411-2420.

Stone G. W., Grines C. L., Cox D. A. etal. A prospective, randomized trial comparing primary balloon angioplasty with or without abciximab to primary stenting with or without abciximab in acute myocardial in­farction — primary endpoint analysis from the CADI LLAC Trial // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 957-966.

Topol E., Molitemo D., Herrmann H. et al. Comparison of two plate I er glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascu­larization //N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 1888-1894.

<< | >>
Источник: Ю. А. Карпов, А. Н. Самко, В. В. Була. КОРОНАРНАЯ АНГИОПЛАСТИКА И СТЕНТИРОВАНИЕ. 2010

Еще по теме Блокаторы ІІЬ/ІІІа-рецепторов:

  1. Метаболиче-ский клиренс и секреци
  2. Стимуляционные пробы
  3. 13.11. ДЕЙСТВИЕ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЙ
  4. Приложение
  5. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
  6. Глава 10 Астматический статус
  7. Острый коронарный синдром
  8. Взаимодействие АС с рецепторами клеток
  9. 11-4.3.2. Блокаторы ангиотензинавых Ац-рецепторов.
  10. Н2-БЛОКАТОРЫ
  11. Блокаторы (З-адренергических рецепторов
  12. Неселвкгивные блокаторы $-адрвнорецепторов
  13. Блокаторы и активаторы серотониновых рецепторов
  14. Бета-блокаторы
  15. Альфа-1 -блокаторы