<<
>>

Биологическая роль эндотелия

Сегодня, как никогда актуально высказывание, которое приписывают выдающемуся ученому и врачу Сиденгаму, прозвучавшее около 3 веков назад: «Возраст человека определяется возрастом его сосудов».

С тех пор, научные исследования в значительной степени расширили наши представления о сосудистой системе, физиологии кровообращения, появились возможности детального измерения параметров гемодинамики, современный арсенал средств, регулирующих сосудистый тонус весьма обширен, появилось и успешно развивается целое направление - гипертензиология. Но предпосылки идеи вазопротекции, так весомо звучащей в современной кардиологии и неврологии, возможно, возникли еще тогда, когда не было известно о циркуляции - движении крови по кругу.

В организме система кровообращения выполняет вторичную функцию - перфузионного обеспечения кровью органов и тканей. Потребность в перфузии определяется метаболическими потребностями организма, именно они первичны. В свою очередь, сосудистая система призвана обеспечить движение крови от сердца к периферии с минимальными потерями. В сосудистой системе различают: магистральные сосуды (аорта и крупные эластические артерии), периферические артерии мышечного типа, резистивные (мелкие артерии, артериолы, прекапиллярные и посткапиллярные сфинктеры), обменные сосуды (капилляры), емкостные сосуды (вены и венулы), шунтирующие сосуды (Гогин Е.Е., 1997).

Стенка сосуда состоит из трех слоев: наружного - адвентиции, среднего - медии и внутреннего - интимы. Наружный слой представлен рыхлой соединительной тканью с нервными волокнами, кровеносными сосудами и эластическими и коллагеновыми волокнами в сосудах эластического типа. Средний слой состоит из гладких миоцитов и эластических волокон. В артериях мышечного типа преобладают гладкомышечные клетки, расположенные по спирали, между миоцитами в небольшом количестве имеются эластические волокна.

В аорте и крупных эластических артериях медиа представлена большим количеством эластических окончатых мембран и связанных с ними и между собой эластических волокон, которые вместе с эластическими волокнами наружного и внутреннего слоев, составляют

выраженный эластический каркас. Интима представлена эндотелиальными клетками и подэндотелиальным слоем. В артериолах имеются компоненты всех трех оболочек. Внутренняя представлена эндотелием, лежащим на базальной мембране, средняя - одним слоем гладких мышечных клеток, имеющих спиралевидное направление. Венулы имеют только две оболочки: внутреннюю с эндотелием и наружную - с адвентициальными клетками, гладкомышечные клетки в стенке сосуда отсутствуют. Стенки капилляров резко истончены до трех тончайших слоев, что необходимо для обменных процессов. В стенке капилляров различают: внутренний слой, представленный эндотелиоцитами, выстилающими сосуд изнутри и расположенными на базальной мембране; средний - из отростчатых клеток- перицитов, находящихся в расщелинах базальной мембраны и участвующих в регуляции просвета сосуда. Наружный слой представлен тонкими коллагеновыми и аргирофильными волокнами и адвентициальными клетками, сопровождающими снаружи стенку капилляров, артериол, венул. Капилляры связывают артерии и вены. В венах мышечного типа стенка представлена тремя оболочками. Внутренняя состоит из эндотелия и подэндотелиального слоя. В средней оболочке - пучки гладких миоцитов, между которыми расположены преимущественно коллагеновые волокна. Наружная оболочка представлена соединительной тканью, в которой располагаются сосуды и могут быть гладкие миоциты.

Основным компонентом интимы всех типов сосудов является эндотелий - единичный слой тонких клеток, обладающих крайне высокой метаболической и секреторной активностью. Стратегическое положение эндотелия позволяет ему чувствовать изменения гемодинамики, а расположенные на его поверхности специфические рецепторы, воспринимать сигналы от циркулирующих в крови медиаторов и нейрогормонов (ацетилхолин, брадикинин и др.).

В ответ на эти стимулы эндотелий вырабатывает вазоактивные вещества, регулирующие сосудистый тонус, процессы пролиферации, воспаления, коагуляции, фибринолиза и окисления. К ним относятся: оксид азота, простаноиды, эндотелиальный фактор гиперполяризации, эндотелины, интерлейкин-1, эндотелиальный фактор роста и др. (Verma S., Anderson T.J., 2002).

R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki (1980) продемонстрировали, что ацетилхолин-зависимая вазорелаксация в изолированной аорте кролика, требовала присутствия неповрежденного слоя сосудистого эндотелия. Более ранние исследования влияния ацетилхолина на тонус изолированных гладкомышечных сосудов были противоречивы, но вливание ацетилхолина в плечевую артерию людей, вызывало последующую дилатацию, которую нельзя было объяснять известными механизмами (Duff F., Shepherd J.T., 1953). Эти противоречивые наблюдения можно было бы объяснить тем, что сосудистый эндотелий высвобождает

9

вазодилатирующие факторы в ответ на введение ацетилхолина (Vanhoutte P.M., 1989). Это вещество было позже идентифицированно как оксид азота (Moncada S., Palmer R.M., 1988). Оксид азота (ЫО) синтезируется в эндотелиальной клетке из L-аргинина под действием фермента ЫО - синтазы (NOS). В настоящее время выделено три изоформы этого фермента: нейрональная (NOS-1), эндотелиальная (NOS-3) и индуцибельная (NOS-2). Нейрональная и эндотелиальная изоформы являются конститутивными формами, экспрессия которых регулируется уровнем ионов кальция. Наиболее важными физиологическими стимулами для активации конститутивной NOS являются повышение концентрации внутриклеточного кальция под действием химических (брадикинин, норадреналин, ангиотензин II, ацетилхолин и др.) и механических (изменение напряжения сдвига) стимулов. Синтезированный в эндотелии ЫО диффундирует в гладкомышечные клетки и стимулирует растворимую гуанилатциклазу, которая катализирует образование циклического гуанозинмонофосфата, снижающего концентрацию внутриклеточного кальция, в результате чего происходит расслабление гладкой мышцы (Lowenstein C.J., Dinerman J.L., 1994).

Специфический ингибитор NO-синтазы - NG-monomethyl-L-arginine (L-NMMA) - тормозит образование оксида азота. При местном введении L-NMMA происходит снижение регионального кровотока, без изменений системного артериального давления (Collier J., Moncada S., 1989). Системное введение L-NMMA приводит к системной и легочной вазоконстрикции и повышению среднего и легочного артериальных давлений (Stamler J. S., Loh E. et al., 1994). Таким образом было доказано наличие базальной секреции ЫО, поддерживающей постоянный кровоток и тонус сосудов в покое. В результате увеличения скорости и объема кровотока или увеличения вязкости крови происходит изменение напряжения сдвига на эндотелии, что приводит к усилению синтеза оксида азота и расслаблению гладкомышечных клеток сосудов - эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД). Стимулированную секрецию ЫО вызывают также химические вещества, такие как ацетилхолин, брадикинин, АТФ и др., через специфические рецепторы, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток. В рецептороопосредованной секреции ЫО участвует система вторичных мессенджеров - G- белки, увеличивающие внутриклеточный кальций, который является кофактором для NOS-3 (Joyner M.J., Dietz NM., 1997). Введение L-№MMA, снижало сосудорасширяющие ответы эндотелия на некоторые физиологические стимулы, при том, что на сосудорасширяющий ответ ацетилхолина воздействовало минимально (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996). Эти наблюдения говорят, что ацетилхолин вызывает высвобождение эндотелием различных вазодилатирующих веществ, которые не могут быть блокированы L-NMMA (Rubanyi G.M., Vanhoutte P.M., 1987).

10

Увеличение внутриклеточного кальция под действием таких стимулов, как ацетилхолин и брадикинин, приводит к активации фосфолипазы А2, которая высвобождает арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота под действием фермента циклооксигназы преобразуется в эндопероксид PGH 2. В настоящее время выделяют 2 формы циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 катализирует образование вазоактивных простагландинов, ее экспрессия увеличивается при изменении напряжения сдвига на эндотелии.

ЦОГ-2 катализирует образование воспалительных маркеров, является индуцибельной формой и ее экспрессия увеличивается при различных сердечно-сосудистых факторах риска (Davidge S.T., 2001). В эндотелиальных клетках сосудов из эндопероксида Н 2 под действием простациклин-синтазы образуется простациклин (PGI 2) и небольшое количество тромбоксана А2. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов (Silberbauer K., Sinzinger H., 1979). В физиологических условиях синтез вазорелаксирующих простагландинов может быть блокирован ингибиторами циклооксигеназы - нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин) (Carlsson I., Wennmalm A., 1983). Различные

исследования дают спорные данные о роли простациклина в поддержании базального сосудистого кровотока. А. Kilbom, А. Wennmalm (1976) показали, что индометацин не влиял на базальный кровоток в предплечье. Те же результаты были получены с аспирином (Joannides R. еt al., 1995) и ибупрофеном (Enjelke K. et al., 1996). С другой стороны, S.J. Duff et al., (1998) в своем исследовании показали, что аспирин снизил базальный кровоток в предплечье. В коронарных артериях аспирин вызывал снижение кровотока в покое, уменьшение диаметра проводящих артерий и увеличение коронарного сосудистого сопротивления (Altman J.D. et al., 1993). Высвобождение сосудорасширяющих простаноидов, под действием увеличения напряжения сдвига, и их роль в поддержании вазодилатации, было признано более 20 лет назад (Kilbom А., Wennmalm А., 1976). При этом большое значение придается простагландинам, высвобождаемым эндотелиальными клетками венул и вен, которые оказывают воздействие на тонус артериол (Koller А., Sun D., 1993; Koller А., Durnyei G., 1998).

Таким образом, базальная секреция оксида азота и, возможно, простациклина поддерживает сосуды в вазодилатированном состоянии в покое. Стимулированная секреция ЫО и простациклина происходит под действием физических факторов (увеличение напряжения сдвига) и различных нейрогормонов (преимущественно ацетилхолин и брадикинин).

Однако, одновременное ингибирование синтеза оксида азота (L-NMMA) и простациклина (ацетилсалициловая кислота), полностью не блокировало брадикинин-

11

зависимую вазодилатацию. Считают, что эта остаточная вазодилатация зависит от эндотелиального фактора гиперполяризации (ЭФГ) (Urakami-Harasawa L., Shimokawa H. et al., 1997). ЭФГ по своей природе является метаболитом арахидоновой кислоты и выделяется под действием нейромедиаторов (ацетилхолина и брадикинина) (Miura H., Gutterman D.D., 1998; 1999). Возбуждение соответствующих рецепторов, стимулирует приток кальция в клетку, с активизацией фосфолипазы А2. Фосфолипаза высвобождает арахидоновую кислоту, и под действием фермента цитохром-монооксигеназы образует цитохром Р450. Его метаболиты и производные способны активировать кальций-зависимые калиевые каналы, приводя к гиперполяризации и расслаблению гладкомышечных сосудистых клеток (Rubanyi

G. M., Vanhoutte P.M., 1987; Fisslthaler B., Popp R. et al., 1999). Ингибирование ферментов, участвующих в синтезе цитохрома и его производных, происходит под действием миконазола (Bauersachs J., Hecker M. et al., 1994). Миконазол не изменял базальный кровоток до и после блокирования синтеза ЫО и простациклина. В то же время, брадикинин-зависимая вазодилатация после ингибирования синтеза ЫО и PGI 2, была блокирована миконазолом (Halcox J.P., №rayanan S. et al., 2001). Таким образом, эндотелиальный фактор гиперполяризации может участвовать в регуляции сосудистого тонуса при нарушениях синтеза оксида азота и вазодилатирующих простагландинов.

В тромбоцитах из эндопероксида Н 2 образуется преимущественно тромбоксан А2 (под действием фермента тромбоксан-синтетазы). Тромбоксан А2 обладает мощным вазоконстрикторным действием и способствует агрегации тромбоцитов (Moncada S., Vane J.R. et al., 1976). Как уже указывалось, небольшое количество тромбоксана А2 образуется и в эндотелиальной клетке, но в физиологических условиях преобладает синтез вазодилитирующих простагландинов. Тромбоксан А2 и его предшественник -

простагландин Н 2 связываются с одним и тем же рецептором на гдадкомышечных клетках, вызывая вазоконстрикцию (Davidge S.T., 2001). Тромбоксан А2 нестабилен и характеризуется коротким периодом полураспада в плазме крови - около 30 с. Таким образом, его действие имеет преимущественно местный характер (Sachinidis A., Flesch M. et al., 1995).

Эндотелин-1 (ЕТ-1) синтезируется в эндотелиальной клетке из крупных пропептидов под действием эндотелин-конвертирующего фермента (Yanagisawa M., Kurihawa H. et al., 1988). Действие эндотелина-1 опосредуется через два типа рецепторов: ЕТ-А и ЕТ-В. Оба типа рецепторов представлены на гладкомышечной клетке сосудов, вызывая констрикцию и пролиферацию (Seo B., Oemar B.S. et al., 1994). В эндотелиальной клетке представлен только ЕТ-В рецептор, который активирует образование вазорелаксирующих веществ - оксида азота 12 и простациклина (Seo B., Oemar B.S. et al., 1994; Taddei S., Virdis A. et al., 1999). Вазоконстрикторный эффект эндотелина-1 включает различные механизмы, такие как, активация протеинкиназы С, снижение активности кальций-зависимых калиевых каналов, стимулирование образования свободных радикалов. В физиологических условиях стимуляция ЕТ-В рецепторов эндотелия, с образованием вазодилатирующих факторов преобладает над вазоконстрикторным действием эндотелина-1 (Taddei S., Virdis A. et al.,

1999).

Мощным вазоконстрикторным действием на сосудистую систему обладает ангиотензин II. Он образуется из ангиотензина I под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). 90 % АПФ расположено в тканях, а не циркулирует в плазме крови. Основная часть тканевого АПФ экспрессируется на поверхности эндотелиальной клетки (Карпов Ю.А., 2003). Образовавшийся ангиотензин II связывается с рецептором

гладкомышечной клетки, вызывая ее сокращение. Помимо вазоконстрикторного действия анигиотензин II вызывает пролиферацию медии, активирует образование свободных радикалов и стимулирует продукцию эндотелина-1(Shaw S., Barton M. et al., 1998).

В физиологических условиях существует баланс между констрикторными и вазодилатирующими факторами. В покое сосуды находятся преимущественно в дилатированном состоянии. Различные стимулы, воздействующие на эндотелиальную клетку, вызывают высвобождение оксида азота и простациклина, которые поддерживают состояние вазодилатации и регулируют местные процессы гемостаза, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах (Cannon R.O., 1998; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998). Оксид азота также регулирует клеточную окружающую среду в пределах стенки сосуда, ингибирует деятельность факторов роста (эндотелиальных и тромбоцитарных). ЫО имеет противовоспалительные свойства, блокируя синтез и экспрессию цитокинов, связывает кислородные радикалы, препятствуя развитию окислительного стресса (Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А., 1997; Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001). Таким образом, нарушение функции эндотелия играет важную роль в развитии сердечно-сосудистой патологии.

1.2

<< | >>
Источник: С.П.Власова, М.Ю.Ильченко, Е.Б.Казакова, Л.И.Калакутский, М.В.Комарова, П.А.Лебедев, Е.П.Лебедева, Л.Н.Максимова, Е.В.Соболева. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ. 2010

Еще по теме Биологическая роль эндотелия:

  1. Г.Л А В А 68МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ РОЛЬ В МЕДИЦИНЕ
  2. Глава 3Медико-биологические проблемы наркологии
  3. РОЛЬ ТРОМБОЦИТОВ И СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ В ПАТОГЕНЕЗЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ТРОМБОЗА
  4. РОЛЬ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА И ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
  5. КЛАССИФИКАЦИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕЙРОПЕПТИДОВ. ПОНЯТИЕ О ФУНКЦИОНАЛЬНОМ КОНТИНУУМЕ НП И КАСКАДНОЙ РЕГУЛЯЦИИ
  6. РОЛЬ ФИБРОНЕКТИНА В ОРГАНИЗМЕ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ
  7. Роль эндотелия в тромбогенности и тромборезистентности сосудов
  8. Физиологические свойства эндотелия
  9. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при сахарном диабете и артериальной гипертензии
  10. Маркеры дисфункции эндотелия
  11. Механизмы нарушения барьерной функции биологических мембран
  12. Роль диссеминированной воспалительной реакции в развитии полиорганных нарушений при перитоните
  13. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ В СИСТЕМНОМ ВОСПАЛЕНИИ.
  14. Дисфункция эндотелия и ее коррекция при артериальной гипертонии
  15. Роль эндотелиальной дисфункции
  16. Биологическая роль эндотелия