<<
>>

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз и воспаление: Эндотелиальная дисфункция29

♦ Атеросклероз (АС) и воспаление характеризуются тождественным механизмом на ранних фазах, что включает усиление взаимодей­ствия между эндотелием сосудов и циркулирующими лейкоцитами.

♦ Мембранные фосфолипиды выступают основными модуляторами клеточной реактивности относительно цитокинов

♦ Зоны первичного АС в разветвлениях артерий, зонах отхождения ветвей, выпуклых сторонах сосудов способствуют пассивному транспорту компонентов крови через сосудистую стенку

♦ Образование жировых полос имеет место на самой ранней стадии формирования бляшки и является обратимым. Оно обнаружива­ется при аутопсии у 50% детей 10-14лет.

Воспалительный ответ40106

Миграция лейкоцитов через эндотелий опосредуется через взаимо­действие рецепторов молекул адгезии, экспрессированных на по­верхности эндотелиоцитов с контррецепторами иммунных клеток. Классы лимфоцитов, участвующих в атерогенезе, включают:

1. Мононуклеары мононукпеарные фагоциты макрофаги

моноциты

2. Лимфоциты

Т-клетки (CD4, CD8)

Плазматические клетки В-кпетки

3. Полиморфноядерные клетки

гранулоциты

эозинофилы.

Эндотелиальная дисфункция и атеросклероз32935 36

Атеросклероз включает в себя эндотелиальную дисфункцию и/или повреждение и гибель эндотелиоцитов с некрозом либо апоптозом. Для его возникновения необходима эндотелиальная активация. Эн- дотелиоциты подвергаются морфологическим и функциональным изменениям, синтезируя различные белки и иммунологические по­верхностные маркеры, активирующие адгезию и миграционную спо­собность лейкоцитов, запускающих атеросклеротический процесс. Такие изменения обусловлены цитокинами, другими биогуморальны- ми медиаторами, сенсорами и рецепторами кровотока, связанными с внутриядерными процессами и путями передачи сигнала.

Биогуморальная Биомеханическая

парадигма парадигма

Медиаторы, Гидростатическое Стресс надрыва

Две парадигмы активации эндотелия: Биогуморальная и биомеханическая

Сосудистый эндотелий расположен на стратегической границе между кровотоком и тканями, поэтому играет важнейшую роль во взаимодей­ствиях между последними. С одной стороны, биохимические медиа­торы (напр., цитокины) могут проникать в эндотелий как из кровотока, так и из внесосудистых участков, а также осуществлять свой эффект какаутокринно, так и паракринно. С другой стороны, эндотелиальные клетки поддаются воздействию биомеханических сил, генерирован­ных вследствие пульсирующего кровотока, гидростатического дав­ления или циклического напряжения. Оба типа раздражителей могут привести к активации либо угнетению специфических генов.

Цитокины

Определение335103106

Мелкие белки, обладающие различными биологическими функциями, активные при низких (пикомолярных) концентрациях, продуцируются иммуноактивными клетками в ответ на внешние раздражители (ин­фекции, воспаление, эндо-, экзотоксины), способствующие иммун­ным процессам, шоковому воспалению, активации эндотелиоцитов и атеросклерозу, ИБС, ИМ, ЗСН и эндотелиальной дисфункции. Через цитокины опосредуются воспалительныне и иммунные реакции.

Механизм и локализация335103

♦ Поступают в эндотелиальные клетки из

1. циркулирующей крови

2. собственно эндотелия

3. внесосудистых областей (лейкоцитов, перицитов, макрофагов, миоцитов, фибробластов).

♦ Действуют аугокринно или паракринно.

Молекулы клеточной адгезии (МКА)38'39'41

Молекулярные взаимодействия, ответственнные за клеточную ад­гезию (как межклеточную, так и между клетками и внеклеточным матриксом), хорошо структурированы и пребывают под сложным контролем молекул клеточной адгезии (МКА).

К данным молекулам относятся кадгерины, интегрины, селектины и семейство иммуно­глобулинов. Они участвуют в широком диапазоне биологических процессов, включая агрегацию тромбоцитов, гемостаз, адгезию лейкоцитов и экстравазацию, иммунные реакции, воспаление и под­держание эндотелиально-сосудистой целостности. Болезнетворные состояния могут являться следствием утраты адгезивных свойств или чрезмерной стимуляции адгезии. При высоком уровне МКА раз­виваются сосудистые заболевания, атеросклероз, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, может возникать необходимость в чрескожной транслюминальной ангио­пластике/рестенозе.

Интегрины

На рисунке ниже представлена структура семейства интегриновых белков. Интегрины можно разделить на группы на основании бета- субъединиц. Большинство последних связаны более чем с одной аль­фа-субъединицей. Это эволюционирующее семейство белков.

Фазы взаимодействий между лейкоцитами и эндотелием29

1. Свертывание, первичная преходящая адгезия

2. активация

3. адгезия, связывание и проникновение

4. диапедез, трансэндотелиальная миграция.

Этапы адгезии лейкоцитов4

Выраженная адгезия Трансэндотелиаль­ная миграция

/

Эндотел и о цит

Субэндотел иальный матрикс

Состояние

покоя

Селекгиновый контррецептор

Активированный Свертывание- интегрин адгезия \

Просвет сосуда

Межклеточная адгезия, позволяющая нейтрофилу покинуть кровоток, начинается с неактивного состояния (в покое) как самого нейтрофила, так и сосудистого эн­дотелия. Активированный воспалительным стимулом, эндотелий экспрессирует селектины, связывание которых с соответствующими рецепторами нейтрофилов запускает процесс усиливающейся адгезии последних с сосудистой стенкой. Нейтрофилы активируют собственные интегрины, связывающиеся с эндотели­альными ММК, способствуя выраженной стационарной адгезии.

Трансэпители­альная миграция может контролироваться последующими адгезивными взаимо­действиями.

8

Р-селекгин

Е-селекгин

Интегрины, МКК

МКК

Четырехэтапная модель адгезии лейкоцитов и их трансмиграции че­рез эндотелиальный монослой в условиях динамического кровотока в зонах захвата. Захват и связывание лейкоцитов (этапы 1 и 2) опо­средуются в основном взаимодействием между селектинами и угле­водами, хотя животные модели позволяют предполагать, что в дан­ный процесс вовлечены и члены семейства иммуноглобулинов. Также а4р!-интегрины, не поддающиеся экспрессии нейтрофилами в состо­янии покоя, способны запускать первичную адгезию лимфоцитов с эндотелиоцитами. Выраженная адгезия (этап 3) имеет место, когда лейкоциты сталкиваются с активирующими сигналами, скручиваясь у эндотелия. Зависимое от активации прикрепление |32-интегринов нейтрофилов к ММК-1 эндотелия поддерживает такую прочную или вторичную клеточную адгезию к сосудистой стенке. На данном этапе также могут вовлекаться моноциты и лимфоциты. Трансмиграция (этап 4) может иметь место при благоприятном хемотактическом градиенте в монослое. Молекулы эндотелиально-тромбоцитарной адгезии 1 (МЕТА-1), экспрессирующиеся в зонах сцепления эндоте- лиоцитов, необходимы для трансмиграции путем гомологического связывания с лейкоцитами. Также антитела против рг/МКК-1, блоки­рующие прочную адгезию, оказывают подобное влияние на трансэн- дотелиапьную миграцию нейтрофилов.

Эндотелиальная активация: адгезивные взаимодействия во время миграции

лейкоцита (моноцита)29

1. Ролинг 2. Остановка 3. Спрединг 4. Диапедез

Идентифицировано несколько событий с помощью прижизненных микроскопических исследований во время кровотока.

Адгезивные взаимодействия, во­влеченные в процесс миграции лейкоцита, включают несколько отдельных фаз: (1) начальная транзиторная адгезия (ролинг), (2) активация, (3) сильная адгезия (остановка и спрединг) и (4) трансэндотелиальная миграция (диапедез).

Молекулы, вовлеченные в процесс

Лейкоцит

Эндотелий

Ролинг

sLex и другие

сиалилированные,

фукозилированные структуры

Е-селектин

Р-селектин

Лиганда L-селектина

Е-селектин

CD34

MAdCAM-1

Активация

Цитокин, хемокин и хемоатрактантные рецепторы

Хемокины (а им., IL-8, МСР-1, MIP-1B)

PAF

РЕСАМ-1

Е-селектин

Сильная адгезия

Интегрины 01,02 и (із

ІСАМ-1, ІСАМ-2, VCAM-1, MAdCAM-1

Трансэндотелиальная

миграция

РЕСАМ-1, интегрины J31 и (32

РЕСАМ-1

ICAM-1

VCAM-1

Недавние исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что ролинг опосредуется через множественные низкоаффинные взаи­модействия между рецепторами селектина и родственными с ними карбогидратными лигандами. Сильная адгезия и диапедез в основном зависят от интегрина и иммуноглобулин-подобных протеинов. CD34 — кластер дифференциации 34; РЕСАМ — моле­кула адгезии тромбоцита к эндотелиальной клетке; ICAM — молекула межклеточной адгезии; IL — интерлейкин; MAdCAM — мо­лекула адгезии к клетке слизистой; МСР — моноритарный хемоатрактантный протеин; МІР — макрофагальный ингибиторный протеин; PAF — фактор активности тромбоцитов; sLex — сиалил Lewis; VCAM — молекула адгезии к сосудистой клетке.

Гипертензия, гиперлипидемия и сахарный диабет — взаимосвязи40

tХолестерин

ЛПНП

^ Надрыв

^Холестерин, возраст

lysoPC

> Формирование пенистой клетки Г

О ЛПНП

ОО

/ Ч-----------

ОкЛПНП \

Мононукпеарная

клетка

Оксидативный стресс Стабильность бляшки

NADH/NADPH

Гладкомышечная

клетка

02" — стимулируется окисленными ЛПНП, А-ll и гипертензией.

02" активирует NF-kB, продуцирующий CAMs и цитокины.

Эндотелиальное повреждение и воспалительные реакции при атерогенезе, высоком уровне липидов, высоком АД, СД, курении, пожилом возрасте, инфекциях41

Эндотелиальная дисфункция или повреждение

CAMs

I

Селектины Иммуноглобулин SF Интегрины VCAM-1-VLA4 ICAMs

VCAM-1-LFA-4

CAMs Факторы роста

I I

Адгезия лейкоцитов Пролиферация

(моноциты, Т-клетки) СГМК

I I

Субэндотелиальная миграция Миграция СГМК

^ из медии в ин-

Пенистые клетки (окЛПНП) тиму: пролифе-

(нагруженные липидами макрофаги) рация в интиме | СГМ

Факторы роста Митогены

I

жировые

полоски

Неоинтимальная пролиферация Экспансия интимы (пенистые клетки) ->

I

Истончение эндотелия

I

Ретракция эндотелия/дисфункция

Экспозиция пенистых клеток к крови

Взаимодействие макрофагальная пенистая клетка-тромбоцит

I

Фибропролиферативное повреждение

I

Зрелое АС повреждение Бляшка с фиброзной оболочкой

I

Разрыв бляшки Тромбоз

Атеросклероз

♦ Атеросклероз является патологией сосудистой стенки

♦ Он НЕ является заболеванием просвета сосуда

♦ ИБС — внепросветное поражение.

ИБС: внепросветное поражение: принцип Глагова

Умеренно выраженная ИБС, Тяжелая ИБС, стеноз

Минимальная и легкая ИБС, просвет нормальный, небольшая

просвета, выраженная вне- и внутрипросветная атерома

внепросветная атерома просвет нормального размера, небольшая внепросветная атерома

1 -5%

95-99%

68% ИМ: 50

Возраст

Распространенность атеросклероза и ИБС поданным внутрисосудистогоУЗИ

Лечение эндотелиальной активации и ЭД3

A. Снижениеинтенсивностивлиянияиликонцентрациитриггеров4

1. Лечение дислипидемии: снижение концентрации окЛПНП, Лп(а), триглицеридов, повышение уровней Л ПВП

2. Статины (биологические эффекты включают снижение уровней липидов, стабилизацию эндотелиальной дисфункции, подавление воспалительной реакции в атеросклеротических бляшках, стаби­лизацию бляшки и снижение риска тромбообразования)

3. Контроль сахарного диабета

4. иАПФ

5. БРА

6. БКК

7. Антиоксиданты

8. Лечение гомоцистеинемии (фолиевая кислота, витамины В6, В12)

B. Снижение системной чувствительности

1. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

2. Доноры оксида азота

3. Эстрогены и модуляторы эстрогеновых рецепторов

4. БКК

5. Цинк

Биогуморальные и биомеханические триггеры

ОкЛПНП

Лп(а)

Возраст РВК АД

ИАПФ БРА

Статины Антиоксиданты

згт

NFkD C-JUN
АР-1 C-FOS

пнжк

Цитокины

Г омоцистеин

ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты; ДГК — докозагексеноевая кислота; ЭПК — эйкозапентеноевая кислота; ЗГТ — заместительная гормональная терапия.

Атеросклероз

Атеросклероз представляет собой воспалительное поражение сосу­дистой стенки (интимы и средней оболочки), начинающееся в раннем возрасте. Активация и дисфункция эндотелия запускают атероскле­ротический процесс после структурно-функциональных изменений эндотелиальной стенки. Различные белковые молекулы и поверх­ностные иммунологические маркеры активируют адгезию и мигра­цию лейкоцитов, поглощение окисленного Х-ЛПНП макрофагами, формирование пенистых клеток и другие процессы, запускающие атеросклероз.

Цитокины и другие биогуморальные медиаторы наряду с биохимиче­ским стрессом, в сочетании с сигнальной передачей, ядерной транс­крипцией и экспрессией специфических генов активно участвуют в этих механизмах.

Лечение эндотелиальной активации и дисфункции имеет два основ­ных направления:

1. Снижение интенсивности воздействия и концентрации триггеров

A. Гипертензия: БРА, иАПФ, БКК

B. Гиперлипидемия: статины

C. Сахарный диабет

D. гомоцистеин: витамины В6, В12, фолиевая кислота.

2. Снижение системной чувствительности

A. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

B. Повышение биодоступности N0: БРА, иАПФ, БКК

C. Эстрогены и модуляторы эстрогеновых рецепторов

D. Цинк.

<< | >>
Источник: Марк Хьюстон. СОСУДИСТАЯ БИОЛОГИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. 2015

Еще по теме АТЕРОСКЛЕРОЗ:

  1. АТЕРОСКЛЕРОЗ
  2. АТЕРОСКЛЕРОЗ
  3. 11.1. Холестерин и атеросклероз: точка зрения и теории
  4. Церебральный атеросклероз
  5. Атеросклероз
  6. Атеросклероз
  7. АТЕРОСКЛЕРОЗ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
  8. Лекция 14 БОЛЕЗНИ СОСУДОВ. АТЕРОСКЛЕРОЗ И АРТЕРИОСКЛЕРОЗ. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ. ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ И АРТЕРИОЛОСКЛЕРОЗ, ВАСКУЛИТЫ
  9. АТЕРОСКЛЕРОЗ
  10. Глава 4 АТЕРОСКЛЕРОЗ
  11. Атеросклероз
  12. Больше о диагностике атеросклероза и артериальной гипертен­зии
  13. ГИПОТЕЗЫ И ТЕОРИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА
  14. Дислипопротеинемия как основной патогенетический фактор атеросклероза
  15. АТЕРОСКЛЕРОЗ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ
  16. АТЕРОСКЛЕРОЗ И ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
  17. СОЧЕТАННЫЕ ФОРМЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ