<<
>>

ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — хроническое миелопро- лиферативное заболевание клональной природы, характеризую­щееся пролиферацией мегакариоцитов и персистирующим тром- боцитозом (Т81тЪепдои А.

М., 2002). В классификации гемоблас- тозов. разработанной А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант, это заболевание называют хроническим мегакариоцитарным лейко­зом (Воробьев А. И., 1985).

Сведения о частоте ЭТ носят отрывочный характер. Американ­ские исследователи отметили, что заболеваемость ЭТ составляет 2,53 случая на 100 тысяч человек в год, причем отношение женщин к мужчинам составляет 1,8 (Ме8а К. А., 8Дуег8!еш М. N. е! а1., 1999). По данным шведских ученых, заболеваемость ЭТ составля­ет 1,5 на 100 тысяч человек (Ки!!1 I., Шде11 В., 2001). Однако масш­табные эпидемиологические исследования не проводились (Деми­дова А. В., 2001). Складывается впечатление, что в последнее вре­мя частота ЭТ несколько увеличилась, что может отражать и улучшение диагностики данного заболевания. Эссенциальная тром­боцитемия — болезнь преимущественно лиц пожилого возраста (максимум заболеваемости приходится на 50-60 лет), но может встречаться и у молодых людей. Возраст пациентов является од­ним из факторов, определяющих выбор метода лечения.

Этиопатогенез. Эссенциальная тромбоцитемия — клональное неопластическое заболевание. Клональный характер ЭТ был дока­зан на уровне протеинов (исследование типов Г-6-фосфатдегидро- геназы у гетерозиготных по данному ферменту женщин), ДНК и РНК. Но у небольшого числа пациентов наблюдается поликло­нальный гемопоэз (Впеге/, е1-Ка88аг К., 1998). Каких-либо специ­фических для ЭТ хромосомных нарушений определить не удалось.

При ЭТ наблюдается дефект связывания тромбопоэтина мегака- риоцитамн и тромбоцитами, приводящий к повышению уровня свободного тромбопоэтина в плазме. Повышается чувствительность мегакариоцитов к тромбопоэтину, что ведет к их усиленной проли­ферации (М1 I.

р. е! а1, 2001; 8сНаГег Р. I.. 2002)."

Клиническая картина весьма вариабельна. Ряд пациентов, осо­бенно молодого возраста, не испытывает никаких болезненных ощущений, и тромбоцитоз обнаруживается случайно. Для ЭТ ха­рактерны нарушения микроциркуляции, возможны тромбозы ве­нозных и артериальных сосудов, в том числе тромбозы брыжееч­ных вен и вен портальной системы, нижней полой вены; кровоте­чения. Расстройства микроциркуляции проявляются акроциа- нозом, эритромелалгией (боли, жжение, парестезии в пальцах рук), синдромом Рейно, ишемией конечностей и др. Наличие ЭТ усугуб­ляет течение ишемической болезни сердца, гипертонической бо­лезни, облитерирующих заболеваний артерий и заболеваний ве­нозной системы нижних конечностей, атеросклероза сосудов го­ловного мозга, что особенно значимо у пациентов старшего возраста; нередки инфаркты миокарда и инсульты. Иногда инфаркт миокарда у молодых пациентов, быстрое развитие тромбоза коронарных артерий после коронаропластики являются дебютом ЭТ (ПасЬи11а Е., Ко8е С. с! а1., 2000). Возможно развитие тромбозов сосудов сетчатки глаза и кровоизлияний в сетчатку и стекловидное тело. Эссеипиальная тром­боцитемия может довольно долго протекать бессимптомно, и только сосудистые осложнения заставляют пациентов обращаться к врачу.

Наличие гепато- и спленомегалии не характерно для ЭТ, в кли­ническом анализе крови наблюдается изолированный тромбоцитоз. Количество ядросодержащих элементов аспирата костного мозга находится в пределах нормы, при подсчете миелограммы определя­ется повышенное содержание мегакариоцитов. Гистологическое ис­следование трепанобиоптата костного мозга обнаруживает увеличе­ние числа зрелых мегакариоцитов (иногда образующих скопления) на фоне нормальной или очень незначительно повышенной клеточ­ности костного мозга (МюЫек I. I. е! а1., 2002). Фиброз костного мозга не характерен для ЭТ, лишь изредка может отмечаться увели­чение ретикулиновых волокон (ТЫе1е I. е! а1., 2002).

Течение ЭТ в подавляющем большинстве случаев доброкаче­ственное.

Однако существенную опасность представляют сосудис­тые, тромботические и геморрагические осложнения, наблюдаю­щиеся у 20-50% пациентов (Реагеоп Т. С, 2002), являющиеся ос­новной причиной инвалидизации н смерти пациентов (8сНаГег Р. I.. 2002). Однако число тромбоцитов непосредственно не коррелиру­ет с частотой тромбозов. Факторами, увеличивающими риск тром­ботических осложнений, считают пожилой возраст больных, пред­шествующие тромбозы, в меньшей степени — гиперхолестерине- мию и курение (Реагеоп Т. С. 2002).

Прогрессирование заболевания, а также лепкозогенный эффект применяемой миелосупрессивной терапии у небольшого числа па­циентов приводит к возникновению острых лейкозов и миелодис- пластического синдрома. Чаще наблюдаются миелобластный или миеломонобластный острые лейкозы, но описаны случаи развития острого лимфобластного и мегакариобластного (КадаеШ Р. е! а1, 2002). У ряда больных происходит трансформация ЭТ в миело­фиброз с миелоидной метаплазией (МММ). Вероятность эволю­ции в МММ возрастает с увеличением давности заболевания: при длительности болезни 5 лет — на 2,7% и через 15 лет после начала заболевания — на 15,3% (Сегуап!е8 Р. е! а1., 2002).

Частота развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острых лейкозов существенно зависит от характера проводимой те­рапии и максимальна при использовании цитостатических препара­тов — гидроксимочевины и бусульфана (миелосана). Лейкозная трансформация наблюдается у 1% пациентов, не получавших цито­статических препаратов, и у 3-7% больных, в лечении которых они использовались (8!егкег8 У. е! а1., 1998; КадаеШ Р. е! а1., 2002), что необходимо учитывать при выборе метода лечения. Описаны наи­более частые хромосомные нарушения при острых лейкозах, раз­вившихся у больных, страдавших ЭТ, — трисомия 8-й хромосомы, делеция У-хромосомы, 9-й и 17-й хромосом (Шго8е У., 2002) — Пр- синдром (8!егкег8 У. е! а1., 1998; Вегпа8сош Р. е! а1., 2002).

Диагностика и дифференциальная диагностика при ЭТ пресле­дуют две цели: разграничение ЭТ и других миелопролиферативных заболеваний, протекающих с повышенным числом тромбоцитов (хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз, истинная полицитемия), а также исключение вторичного тромбоцитоза.

Существуют общепринятые критерии диагностики ЭТ, сфор­мулированные группой по изучению истинной полицитемии (РУ8С, США) (Напд Н. е! а1., 1995):

1) число тромбоцитов более 600,0 х 109/л;

2) содержание гемоглобина менее 130 г/л или нормальная мас­са циркулирующих эритроцитов;

3) нормальное содержание железа в костном мозге;

4) при гистологическом исследовании биоптата костного мозга не выявляется коллагеновый фиброз;

5) нет причин для развития вторичного тромбоцитоза.

Основными причинами развития вторичного (реактивного) тромбоцитоза являются травмы, кровотечения, хронический де­фицит железа, хронические инфекции, системные заболевания со­единительной ткани, злокачественные новообразования, состоя­ние после спленэктомии. Реактивный тромбоцитоз может присут­ствовать у больных в послеоперационном периоде (Сгегё! А., 2002). Немецкие исследователи изучили 732 пациента с тромбоцитозом (число тромбоцитов более 500,0 х 109/л). Вторичный тромбоци­тоз присутствовал у 643 (87,7%) больных, основными причинами его явились повреждения тканей (42%), инфекции (24%), злока­чественные новообразования (13%) и хронические воспалитель­ные процессы (10%). Первичный тромбоцитоз констатирован у 89 (12,3%) пациентов, причем у 40 (45%) была диагностирована ЭТ. Авторы отмечают, что ЭТ присущи более высокий уровень тромбоцитов и большая частота артериальных и венозных тром­бозов, нежели вторичным тромбоцитозам (Опе88Ьаттег М. е! а1.,

1999).

Хотя диагностическим критерием признается число тромбоци­тов более 600,0 х 10''/л, пациенты, имеющие необъяснимый тром­боцитоз, превышающий 400,0 х 109/л, должны находиться под на­блюдением гематолога, так как у них вероятность развития ЭТ весьма высока (Демидова А. В., 2001).

Лечение. Терапевтические мероприятия при ЭТ должны быть направлены как на лечение самого заболевания, так и на предупреж­дение его осложнений. По данным зарубежной литературы, полной ремиссией считается снижение количества тромбоцитов ниже

600,0 х 109/.1 (КотЬИИИ Ь.

I. е! а1., 2002: 8о1Ъег§ Ь. А. 1г., 2002), тогда как отечественные авторы (Демидова А. В., 2001) предлагают счи­тать полной ремиссией уровень тромбоцитов ниже 400,0 х 10''/л.

Учитывая длительное доброкачественное течение ЭТ, врачеб­ную тактику следует строить, исходя из возраста пациентов, вы­раженности тромбоцитоза, возможных осложнений, а также по­бочных эффектов используемых препаратов. Основную угрозу для пациентов, страдающих ЭТ, представляют тромбозы, кровотечения, а также возможность развития острого лейкоза или миелофиброза. Опасность трансформации ЭТ в острый лейкоз, как указывалось выше, существенно возрастает при использовании цптостатиче- ских средств — гидроксимочевины или миелосана (бусульфана). Ведущими факторами риска тромботических осложнений являют­ся возраст пациентов и предшествующие тромбозы в анамнезе. Указанные обстоятельства делают выбор метода лечения ЭТ не­простой задачей. Важнейшими параметрами, определяющими вра­чебную тактику, следует считать возраст пациентов, количество тромбоцитов и наличие тромбозов в анамнезе.

Прежде чем говорить о методах терапии ЭТ у конкретных групп пациентов, следует охарактеризовать лекарственные препараты, используемые в настоящее время для лечения этого заболевания.

Всем пациентам необходимо назначать аспирин в дозе 50-300 мг в сутки для профилактики микроциркуляторных расстройств и тромбозов, за исключением больных с повышенной кровоточивос­тью. Применение аспирина в дозе 100 мг в сутки позволяет суще­ственно снизить частоту тромбозов, не увеличивая риск геморра­гии (Капд1 М. Ь, Коса С 1999). Количество тромбоцитов не все­гда непосредственно коррелирует с частотой тромботических осложнений, так как у пациентов могут присутствовать и другие врожденные пли приобретенные факторы, предрасполагающие к тромбозам. Тем не менее адекватный контроль уровня тромбоци­тов существенно снижает частоту тромбозов. Исследование систе­мы гемостаза может определить у ряда пациентов необходимость в антикоагулянтной терапии (Реаг8оп Т.

С, 2002).

Снижение числа тромбоцитов у пациентов с ЭТ в настоящее время достигается с помощью следующих препаратов: цитостати- ческих средств — гидроксимочевины (Г) или миелосана (бусуль- фана); препаратов альфа-интерферона (ИНФ-ое), а также анагре- лида (А), избирательно угнетающего созревание мегакариоцитов и не обладающего мутагенным действием.

Клиническая эффективность гидроксимочевины определяется двумя механизмами ее действия: подавление активности фермента рибонуклеотид-редуктазы, вследствие чего происходит ингибирова­ние и гибель клеток в фазе синтеза ДНК (8-фаза клеточного цикла), и ингибирование полимераз, приводящее к накоплению ошибок в ДНКи гибели клетки (ВопеЬо^ег К.,1992). Миелосан (бусульфан) — алкилирующий препарат, действующий на уровне стволовых кле­ток. Гидроксимочевина, как правило, хорошо переносится пациента­ми; из побочных явлений чаще наблюдаются диспептические. Она, не обладая избирательным действием на мегакариоциты и тромбо­циты, может вызывать анемию и лейкопению. При ее длительном использовании, особенно у пациентов молодого возраста, необходи­мо учитывать лейкозогенный эффект. В период индукции ремиссии назначается 0,5-1,5 г гидроксимочевины в сутки (прием однократно утром натощак), для поддержания ремиссии — несколько меньшая доза. Суточная доза миелосана, как правило, не превышает 2 мг, возможно назначение препарата в дозе 2 мг 2-3 раза в неделю, а в качестве поддерживающей терапии — 2 мг 1 раз в 5-10 дней.

Препараты ИНФ начали использовать в онкологии и онкогема­тологии с начала 80-х гг. (8сЫйег С. А., 1991). ИНФ-а — это проте­ин с молекулярным весом 20 кД, продуцируемый В-лимфоцитами в ответ на вирусный стимул и при взаимодействии с мембранами бактерий или неопластическими клетками. Терапевтическая ак­тивность ИНФ-а при гемобластозах обусловлена следующими ме­ханизмами. Иммуномодулирующее действие включает усиление экспрессии поверхностных антигенов лимфоцитов. ИНФ-а регули­рует продукцию различных типов цитокинов, в том числе интерлей­кина-1, являющегося ростовым фактором, интерлейкина-8 и тумор- некротического фактора (РезЬсе1 С. е! а1., 1993). Также ИНФ непо­средственно замедляет клеточную-пролиферацию (8!е11а С. С. е! а1., 1988) и влияет на взаимодействие гемопоэтических и стромальных клеток, способствует индукции апоптоза (Сагтше 8е11ег! е! а1., 1997).

Наиболее широкое клиническое применение нашли препараты рекомбинантного ИНФ-а, продуцируемого клетками Е. СоНпутем трансфекции плазмиды с геном человеческого интерферона аль­фа-2. Это отечественный препарат реаферон, интрон А (производ­ство компании Шеринг-Плау), роферон А (производство компа­нии Хоффман-ля-Рош).

ИНФ-а весьма эффективен при ЭТ, частота достижения ремис­сии составляет 80-90%. Препараты ИНФ вводятся внутримышеч­но или подкожно, разовая доза колеблется от 1 до 5 х 106 МЕ, кратность введения — от ежедневного до 2-3 раз в неделю. Доза ИНФ в периоде индукции ремиссии составляет 15-30 х 10° МЕ в неделю, в фазе поддерживающей терапии снижается до 6-15 х 10* МЕ в неделю, причем у ряда пациентов ремиссия может сохра­няться до нескольких лет и без поддерживающей терапии ИНФ (8ее^ап Н. Ь. е! а1., 1991; ЬепдГеШег Е. е! а1., 1996).

Однако возможность использования препаратов ИНФ-а для лечения ЭТ ограничивается их побочным действием. Гриппопо­добный синдром, развивающийся в начате лечения, как правило, контролируется парацетамолом и самостоятельно регрессирует через 2-3 недели лечения. Более серьезные побочные эффекты включают слабость, астению, анорексию, потерю веса, цитопению, влияние на сердечно-сосудистую систему (тахикардия, гипотен­зия) и неврологические расстройства (головокружение, депрессия пли психическое возбуждение). Описаны и аутоиммунные ослож­нения: аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, иммунный гемолиз и тромбоцитопения (Рез!ка 8. е! а1.. 1989).

В последнее время для лечения ЭТ стали применять модифи­цированный ИНФ ПЕГ-интерферон (к молекуле ИНФ кова­лентно присоединена разветвленная молекула метоксиполиэтилен- гликоля) (А1уегадо У., Сог!е8 I., 2003). ПЕГ-интерферон (ПЕГ- ИНФ) обладает антивирусной и антипролиферативной активно­стью, а его фармакокинетика и фармакодинамика позволяют вво­дить препарат 1 раз в неделю, что является очевидным пре­имуществом. Побочные эффекты ПЕГ-ИНФ такие же, как у обыч­ного ИНФ. Фактором же, существенно ограничивающим возмож­ность широкого использования препарата, является его высокая сто­имость.

В США и странах Западной Европы для лечения ЭТ применя­ется анагрелид (А). А ингибирует циклическую нуклеотидфосфо- диэстеразу, подавляет агрегацию тромбоцитов. Этот препарат из­бирательно угнетает пролиферацию и дифференцировку мегака- риоцигов и отшнуровку от них тромбоцитов при использовании в дозах, ниже тех, что нарушают функцию тромбоцитов (Тотег А.,

2002) . А обладает сосудорасширяющим действием. Побочные эф­фекты включают головную боль, головокружение и ощущение пуль­сации в голове, тахикардию, реже — тошноту и диспептические явления. Эти реакции, как правило, стихают через 2-4 недели ле­чения (СЦЪег! Н. 8., 2002). Важная особенность препарата — от­сутствие мутагенного, то есть лейкозогенного, действия. Данные литературы свидетельствуют о достаточно высокой эффективнос­ти А (8!огеп Е. С. е! а1, 2001; КогпЫШ!! Ь. I. е! а1., 2002). Первона­чальная доза препарата составляла 1-10, поддерживающая доза —

1, 5-2,5 мг в сутки. Полная ремиссия была достигнута у 74-96,3% пациентов, причем благодаря использованию поддерживающей терапии у 77% больных количество тромбоцитов снизилось до

400,0 х 109/л и даже менее. Переносимость А при длительном лече­нии (от 7 до 15,5 лет) оказалась в целом неплохой, большинство побочных эффектов носили кратковременный характер, и лишь у ряда пациентов развивалась анемия легкой степени.

Поскольку больные ЭТ существенно различаются по клинико­гематологическим характеристикам, рядом исследователей было пред­ложено распределение пациентов по группам риска (8о1Ъег§ Ь. А. 1г., 2002; ВагЪш Т., 2002). В группу высокого риска следует включить пациентов старше 60 лет и больных, имевших тромбозы ранее, независимо от возраста. К группе низкого риска можно отнести пациентов моложе 60 лет, без предшествующих тромбозов, не име­ющих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, при наличии тромбоцитоза, не превышающего 1500,0 х 109/л. В группу больных промежуточной степени риска входят лица мо­ложе 60 лет без предшествующих тромбозов, но имеющие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, причем число тромбоцитов у них превышает 1500.0 х 10''/л.

Указанные авторы предлагают следующий подход к лечению ЭТ.

Пациентам группы высокого риска, помимо аспирина, назначать гидроксимочевину, а при ее непереносимости — ИНФ или аиагре- лид. Использование гидроксимочевины снижает частоту тромботи­ческих осложнений. У таких бол ьн ых желательно поддерживать уро­вень тромбоцитов ниже 400,0 х 10Ул (ТеГеп А. е! а1, 2001).

Больные, относящиеся к группе низкого риска, особенно моло­дого возраста со сравнительно невысоким тромбоцитозом, могут получать только аспирин (или другие дезагрстанты) и находиться под наблюдением гематолога.

В лечении пациентов группы промежуточного риска можно ис­пользовать и гидроксимочевину, и ИНФ. и анагрелид. Следует, однако, учесть, что назначение гидроксимочевины нежелательно у лиц молодого возраста, так как последняя обладает мутагенным действием, а побочные реакции на введение ИНФ хуже переносят­ся больными с патологией сердечно-сосудистой и нервной систем.

Поскольку среди пациентов, страдающих ЭТ, присутствуют жен­щины детородного возраста, встает вопрос о возможности вына­шивания беременности и рождения здорового ребенка. Данные литературы свидетельствуют, что тромбоцитов может увеличивать частоту осложнений при беременности (Уап!гоуеп В. е! а1., 2002), причем самыми существенными являются спонтанные аборты в пер­вом триместре беременности и внутриутробная гибель плода. Аме­риканские исследователи (Мг1дЬ! С. А. е! а1., 2001) представили данные о течении 43 беременностей у женщин, страдающих ЭТ. В 22 случаях (51%) беременность завершилась нормальными рода­ми, у 16 пациенток произошел спонтанный аборт в первом тримест­ре. Авторы предлагают всем беременным, страдающим ЭТ, назна­чать аспирин, при высоком тромбоцитозе — более 1500,0 х 1О''/л — ИНФ.

Прогноз. Эссенциальная тромбоцитемня — наиболее благоприят­ное из всех хронических миелопролиферативных заболеваний. Деся­тилетняя выживаемость пациентов составляет примерно 85% (Ваг- гап М. е! а1., 1999). Однако относительный риск смерти для больных ЭТ оказался в 4 раза выше, чем для здоровых лиц того же возраста.

Профилактика ЭТ практически сводится к ранней диагностике заболевания. Рекомендуется определение числа тромбоцитов, если не в каждом анализе крови, то как минимум ежегодно. Особое внимание необходимо уделять пациентам с тромбозами, необъяс­нимыми кровотечениями, нарушениями микроциркуляции, осо­бенно если это больные молодого возраста. Стойкое увеличение количества тромбоцитов более 400,0 х 109 /л (повторяющееся в 2­

3 анализах крови) — повод для направления пациента к гематологе

Литература

Демидова А. В. Эссенциальная тромбоцитемия /лКлиническая опкогематоло- гия. Руководство для врачей / Под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина. 2001. -263 с.

Руководство по гематологии 1 [од ред. А. И. Воробьева. — М.: Медицина. 1985. А1уегадо У., Сопез1. еХ а1. Ру1о1 8Шду оГ реду1а1ед 1п1егГегоп-а1рЬа 2Ъ т ра11еп18 шШ е88еп11а1 1ЬготЪосуШет1а Сапсег СЬетоШег РЬагтасо1. 2003. УоЛ 51.

Р. 81-66.

ВагЬш Т. ^Ьа1 18 Ше 8(апдаг: 1геа1теп1 т е88еп11а1 ШттЪосуШет1а // 1п!. I. Нета!о1. 2002. Уо1. 76. Р. 311-317.

Ва&ап М. Татрот О. еХ а1. ТЬготЪо818-Ггее 8итуа1 апд НГе ехрес1апсу т 187 соп8еси11уе ра11еп18 ш1Ь е88еп11а1 ШготЪосу1Ьет1а//Апп Нета!о1. 1999. Уо1. 78. Р. 539-543.

Вегпазеош Р., Вот М. еХ а1. Аси1е туе1оМ 1еикет1а (АМЬ) Ьаутд еуо1уеё Гтот е88еп11а1 ШттЪосуШет1а: д181тс1^е сЬгото8оте аЪпогта1111е8 т ра11еп8 1геа1ед ш1Ь р1роЪготап ог Ьудшхуигеа / / Ьеикет1а. 2002. УоЛ 16. Р. 2078-2083.

Впеге1, е1-Каззаг X. С1опаШу тагкег8 т ро1усу1Ьет1а апд рптагу ШготЪо- су!Ьет1а // ВаИ11еге8 СНп. Наета!о1. 1998. Уо1. 11. Р. 787-801.

Сагтте Зе11еп, ТайаХзиди ЗаХо еХ а1. 1пуо1утеп1 оГ Ра8-тед1а1ед арор1о818 т Ше тЫЪйогу е!Гес18 о1 т1егГегоп-а1рЬа т сЬготс туе1одепои8 1еикет1а // В1оод. 1997. Уо1. 89. Р. 957-964.

СеггапХез Р., А1уаге%-Ьаггап А. Муе1ойЪго818 шШ туе1о1д те1ар1а81а ГоДошпд е88еп11а1 ШттЪосуШет1а: асШапа1 ргоЪаЪШ1у, рге8еп1тд сЬагас1еп811с8 апд еуо1иИоп т а 8епе8 оГ 195 раИеп!8 /7 Вг. Д. Нета!о1. 2002. Уо1. 118. Р. 786-790. ЛопеНоХХ:ег В. Ап оуете^ оГ 1Ье сНтса1 ехрег1епсе шШ Ьудтхукгеа // 8етт. 0псо1. 1992. Уо1. 19. Р. 11-19.

ОПЬегХ Н. З. ОШег 8есопдагу 8едие1ае оГ 1геа1теп18 Гог туе1оргоИГега11уе ё18огёег8 // 8етт. 0псо1. 2002. Уо1. 3.Р. 22-27.

ОпеззНаттег М., ВапдегХег М. е1 а1. Ае1ю1оду апд сПтса1 81дпШсапсе оГ 1ЬготЪосу1о818: апа1у818 оГ 732 ра11еп18 шШ ап е1еуа1её р1а1е1е1 соип! //I. 1п1егп. Мед. 1999: Уо1. 245. Р. 295-300.

ОгегзХА. ТЬе го1е оГ Ъ1оод сотропеп! гетоуаЦп е88еп11а1 апд геа11уе 1кготЪосу1о818 // ТЬег АрЬег. 2002. Уо1. 6. Р. 36-44.

НаеНиИа Е., Возе С еХ а1. ^Ьа1 уа8си1аг еуеп18 8идде81 а туе1оргоПГега11уе д18огдег? // Д. Ма1. Уа8е. 2000. УоЛ 25. Р. 382-387.

Нггозе У., Мазакг У., Зидаг З. Ьеисет1с 1гап8Гогта11оп шШ 1п8оту 8 т е88еп11а1 1ЬготЪосу1Ьет1а: а герой оГГоиг са8е8 // Бит. I. Нета1о1. 2002. УоЛ 68. Р. 112-116. НапдН., Ьазт,1о1, МигрНу 5. Ро1усуШет1а уега апд 1Ье Муе1орто1^Гета^^Vе д^8отдет8 / Ед. Ь. К. ^а88егтап, Р. О. Вегк. N. 1. ВегНп. РЫ1аде1рЫа: 8аипдег8, 1995. 292 р. КогпЬШХХ Ь. I., Уазза1и Р. З. еХ а1. Тгеа1теп1 оГ е88еп11а1 1ЬготЪосу1Ьет1а ^11Ь ападгеИде: а 1еп-уеаг ехрег1епсе // Мед1с1па. 2002. Уо1. 62. Р. 231-236.

КиХХ11., В1йе\1 В. Ер1дет1о1оду оГ 1Ье туе1орто1^Гета^^Vе д^8отдет8: е88еп11а1 1ЬготЪосу1Ьет1а, ро1усу1Ьет1а Vета апд 1д1ора1Ыс туе1о^^Ъто8^8 // Ра1Ьо1. В1о1. Раг18, 2001. Уо1. 49. Р. 164-166.

Ьепд[еМегЕ. еХ а1. Ьеик. ЬутрЬ. 1996. Уо1. 22. 135 р.

<< | >>
Источник: К. М. Абдулкадырова. Гематология. 2004

Еще по теме ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ:

  1. ГЛАВА 2. ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТ
  2. Глава 28Хронический миелолейкоз
  3. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ
  4. Количество тромбоцитов
  5. Глава 1 Сосудистые заболевания головного и спинного мозга
  6. Хроническим мегакариоцитарный лейкоз (эссенциальная тромбоцитемия
  7. ОГЛАВЛЕНИЕ
  8. ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ
  9. Хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз (лимфома из малых лимфоцитов)
  10. Основные методы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
  11. ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
  12. Цитаферез
  13. Миелопролиферативные заболевания
  14. Предметный указатель