<<

ОРГАНИЗАЦИЯ СЛУЖБЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ В РОССИИ

В предыдущей главе мы уже рассмотрели основные моногенные на­следственные болезни, по которым в России возможна молекулярная диагностика, а также указали те основные диагностические центры страны, где она проводится.

В заключительной главе нам представляет­ся целесообразным рассмотреть некоторые аспекты общей структуры медико-генетической службы (МГС) России, обратив основное внима­ние на службу пренатальной диагностики наследственных и врожден­ных болезней.

Известно, что эффективная профилактика наследственных болезней может быть достигнута при рациональной организации и использовании пяти основных подходов:

♦ медико-генетического консультирования;

» пренатальной диагностики;

♦ массового скринирования новорожденных на наследственные бо­лезни;

♦ диспансеризации, включающей проспективное консультирование семей высокого риска и активное выявление гетерозиготных носи­телей мутантных генов;

» контроль за мутагенными факторами окружающей среды [Козло­ва С.И., 1987].

Структура организации МГС России, принципы взаимоотношения ее подразделений, их конкретные функции, кадровое и аппаратурное обес­печение и регламентация работы персонала подробно изложены в При­казе Минздрава РФ № 316 от 30.12.1993 г. Согласно данному приказу, МГС построена по территориальному принципу и включает три основ­ных уровня: районный (городской), региональный (межрегиональный) и федеральный.

Районный (городской) уровень представлен консультативными каби­нетами по медицинской генетике, число которых уже в 1990 г. достига­ло 115 [Козлова С.И., 1990]. В обязанности врача-генетика или врача, прошедшего специализацию по медицинской генетике, входят следую­щие обязанности: выявление семей, отягощенных наследственной пато­логией; их направление для уточнения диагноза в региональный центр; диспансерное наблюдение за лицами с выявленной патологией.

Регио­нальный уровень представлен медико-генетическими консультациями (центрами), которые формируются уже как самостоятельные учрежде-

ния или в составе лечебно-профилактичесих учреждений (ЛПУ) и вы­полняют такие важные функции, как:

♦ медико-генетическое консультирование с использованием специ­альных лабораторных методов для уточнения диагноза;

♦ скрининг беременных путем ультразвукового обследования и ана­лиза сывороточных маркерных белков (а-фетопротеина и хорио- нального гонадотропина) для выявления женщин, имеющих повы­шенный риск рождения детей с грубыми аномалиями центральной нервной системы и хромосомными болезнями;

♦ пренатальную цитогенетическую диагностику хромосомных болез­ней плода у женщин старшей возрастной группы (39 лет и более);

♦ селективный скрининг семей на наследственные метаболические болезни;

♦ массовый скрининг новорожденных на фенилкетонурию, гипоти­реоз;

» ведение территориального регистра семей и больных с наследст­венной и врожденной патологией.

На базе научно-исследовательских институтов и областных МГК мо­гут создаваться межрегиональные МГК, выполняющие помимо выше­перечисленных функций дополнительные виды специализированной диагностики сложных случаев, а также обеспечивающих лечение боль­ных с фенилкетонурией. В стране насчитывается 16 региональных и межрегиональных МГЦ.

Наконец, приказом Минздрава РФ на базе ведущих НИИ России соз­даны шесть Федеральных медико-генетических центров: по одному в Санкт-Петербурге и Томске и четыре - в Москве. Существенно, что в особенно сложных случаях дифференциальная диагностика наследст­венной и врожденной патологии проводится с использованием не только цитогенетических и биохимических, но и молекулярных методов. Таким образом, практически только на федеральном уровне становится дос­тупной молекулярная диагностика наследственных болезней как в пост- натальном периоде, т. е. у больных, так и на пренатальных стадиях раз­вития, т. е. у плода. Реально ДНК-диагностика моногенных болезней проводится только в двух федеральных центрах: в Санкт-Петербурге на базе лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им.

Д О. Отта РАМН и в Москве - в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН. Первые попытки молекулярной диагностики отдельных нозологий пред­приняты в Институте медицинской генетики РАМН в ФМГЦ г. Томска. Ряд специализированных НИИ России также проводят молекулярную диагностику отдельных наследственных заболеваний (см. табл. 10.3, гла­ву 10). Учитывая некоторые исторические особенности становления

-пренатальной диагностики в нашей стране [Баранов В. С., 1987; 1990;

1994] , относительно высокую стоимость молекулярных исследований, кажется вполне оправданным наличие определенной комплементарно- сти в распределении диагностируемых нозологий по центрам. Так, за нашим центром в Санкт-Петербурге, первым в стране начавшим исполь­зовать молекулярные методы в пренатальной диагностике моногенных болезней, закрепилась молекулярная диагностика муковисцидоза, мио­дистрофии Дюшенна, гемофилии А и В, синдрома ломкой Х-хромо­сомы, фенилкетонурии, миотонической дистрофии. В лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН (Москва ) успешно диагностируются спинальная амиотрофия Верднига-Гоффмана, адреногенитальный син­дром, болезнь Вильсона-Коновалова, атаксия Фридрейха, синдром Апь- порта, некоторые формы агаммаглобулинемии, а также болезнь Шарко- Мари-Тус.

Помимо молекулярной диагностики, ФМГЦ (г. Томск) занимается разработкой и апробацией новых методов диагностики, лечения и реа­билитации больных с наследственной патологией, подготовкой и повы­шением квалификации специалистов других медико-генетических учре­ждений, контролем за ведением региональных регистров семей с на­следственными болезнями; созданием банка ДНК-данных по нозологи­ям, разработкой научно-практических программ.

Высшим звеном медико-генетической службы страны является Кон­сультативно-методический совет медико-генетической службы Мин­здрава РФ, который состоит из ведущих ученых и практических работ­ников по медицинской генетике. В задачу совета, состоящего из 18 че­ловек, входят методическое руководство и оказание практической по­мощи медико-генетической службе страны; разработка планов центра­лизованной закупки и распределения по центрам необходимого обору­дования, реактивов, лекарств и лечебного питания, диагностикумов для проведения скринирующих программ; планы подготовки кадров; прак­тическая помощь в создании компьютеризированных регистров; кон­троль за качеством и эффективностью работы всех уровней медико­генетической службы.

Вполне естественно, что в зависимости от географических, истори­ческих и социальных особенностей в каждом регионе и в каждом круп­ном городе существуют свои уникальные особенности в организации медико-генетической службы, в том числе и службы пренатальной диаг­ностики. Например, структура службы пренатальной диагностики в Санкт-Петербурге существенно отличается от таковой в Москве. Исто­рически сложилось гак, что именно в Ленинграде, благодаря усилиям работавшего здесь после войны выдающегося невропатолога и генетика

С.Н. Давиденкова, уже в 1960 году, впервые в СССР, была организована медико-генетическая консультация, превратившаяся со временем в Ме­дико-генетический Центр города. В 1989 г. на базе лаборатории прена­тальной диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН был организован Городской центр пренатальной диагностики наследственных и врож­денных болезней. Именно эти два учреждения и составили основу меди­ко-генетической службы города. Их содружество с другими научными и высшими учебными заведениями города (лабораторией биохимической генетики НИИЭМ РАМН, отделом биологии Института ядерной физики им. Н. Константинова, кафедрой генетики Педиатрической медицинской академии и др.) позволило значительно расширить число диагностируе­мых нозологических форм, а их научные разработки явились серьезным стимулом к развитию молекулярных исследований в области медицин­ской генетики в стране.

Вместе с тем нельзя не отметить наметившийся и быстро увеличи­вающийся разрыв между научными разработками передовых центров и лабораторий и практической службой медицинской генетики в области молекулярной диагностики. Благодаря своей универсальности, методы ДНК-диагностики могут быть использованы для диагностики самых разных наследственных заболеваний, список которых по мере увеличе­ния числа картированных и клонированных генов стремительно нарас­тает. Их число приближается уже к тысяче (см. главу 10). В то же время число реально диагностируемых молекулярными методами болезней в России не превышает 20.

Причина этого, как ни парадоксально, в отсут­ствии уже отобранных и диагностированных клинически либо иными методами семей высокого риска, т. е. в низком уровне медико­генетической службы и особенно ее биохимических отделов в масшта­бах всей страны. До сих пор медико-генетическая служба России не располагает оперативными (компьютеризированными) региональными и, следовательно, федеральными регистрами наследственных болезней. Нам неизвестны реальные потребности того или иного региона страны в молекулярной диагностике, в том числе и в пренатальной, даже тех но­зологий, для которых уже существуют и широко используются молеку­лярные исследования. Плохая осведомленность не только населения, но даже врачей, включая работников медико-генетической службы, о ре­альных возможностях пренатальной диагностики наследственных бо­лезней в нашей стране зачастую ведет к досадным недоразумениям, ко­гда семьи высокого риска, обратившись за помощью в зарубежные цен­тры, получают рекомендацию провести необходимые исследования в России, где запрашиваемая диагностика не только вполне осуществима, но и проводится бесплатно.

Справедливости ради, надо сказать, что серьезное отставание в адек­ватной информации широкой общественности о возможностях молеку­лярной диагностики, перспективах генной терапии и революции в гене­тике, связанной с реализацией Международной программы «Геном че­ловека», характерно не только для нашей страны, но констатируется и в глобальном масштабе. Службы научной информации передовых запад­ных стран, прежде всего США, намечают целую серию общеобразова­тельных мероприятий в масштабе государства с целью подготовить ми­ровую общественность к тем возможным сюрпризам как позитивного, так и негативного свойства, которые может повлечь за собой расшиф­ровка генома человека, идентификация всех его генов, возможности их клонирования и использования для коррекции наследственных дефек­тов. Медицинские, социальные, правовые, этические и многие другие вопросы, которые возникают по мере познания генома человека, долж­ны занять достойное место и в медико-генетической службе нашей страны.

В определенной мере именно этой цели и служит данная моно­графия.

При всем разнообразии тем, затронутых в монографии, весь изло­женный в ней материал по сути касается трех основных проблем:

» генетического картирования и генома человека;

» молекулярной диагностики генных болезней;

» генокоррекции наследственных дефектов и генотерапии.

В решении каждой из названных проблем достигнуты серьезные ус­пехи. Напомним некоторые из них.

Известно, что первый ген человека (ген цветной слепоты - дальто­низма) картирован на Х-хромосоме человека в 1911 г., первый ауто- сомный ген - только в 1968 г. К 1973 г. на всех хромосомах человека было картировано всего 64 гена, а к 1994 г. на генетических картах уже локализованы свыше 60000 маркерных ДНК-последовательностей (главным образом, фрагментов кДНК экспрессирующихся генов - EST, см. главу 3), а также более 5000 полноразмерных структурных генов. Благодаря многочисленным полиморфным сайтам и, главным образом, микросателлитным молекулярным маркерам, созданы под­робные (1,5-2 сМ) генетические карты для каждой хромосомы челове­ка. Это позволило перейти от функционального к позиционному кар­тированию, т. е. картированию новых генов непосредственно на физи­ческой карте ДНК целого генома.

По мнению авторитетных специалистов по генетическому картиро­ванию, таких как Питер Гудфеллоу, Поль Вайссенбах и других, даль­нейшее наращивание плотности молекулярных маркеров на хромосомах человека уже лишено смысла, тем более, что в процессе идентификации все новых и новых генов методом EST новые полиморфные сайты все равно будут найдены. Не менее оптимистично обстоят дела и с секвени- рованием, т. е. выяснением первичной нуклеотидной последовательно­сти всей двухметровой молекулы ДНК человека. Достаточно заметить, что первоначальная стоимость секвенирования одной пары нуклеотидов оценивалась в 1 $, сейчас она составляет уже около 40 центов и продол­жает снижаться. Причина этого - широкая автоматизация монотонного процесса секвенирования. Так, 10 роботов фирмы Applied Biosystems за одну неделю секвенируют более 30 ООО 000 пар оснований. Дальнейшее совершенствование технологии секвенирования, создание принципиаль­но новых подходов (метод «чипов» - А.Д. Мирзабеков, Ed. Southern),

повышающих в десятки раз степень автоматизации этого процесса в высокоспециализированных центрах, позволяет надеяться, что секвени­рование всего генома человека будет завершено в 2006 г., а вполне ве­роятно - и к 2000 году!

Однако само по себе завершение гигантского по замыслу и гранди­озного по реализации научного проекта «Геном человека» отнюдь не означает, что процесс познания генома завершен. Уже сейчас становит­ся очевидным, что не существует какого-то усредненного генома чело­века: каждый геном, как и каждый человек, сугубо индивидуален. Эта индивидуальность генома проявляется не только на уровне отдельной личности, но и на уровне этнических групп, наций, отдельных популя­ций и рас [Cavalli-Sforsa L.L., 1993]. Геном человека как система дина­мичная очень разнообразен. Анализ этого разнообразия (diversity) - од­но из важнейших продолжений программы «Геном человека». Еще бо­лее актуальным является выяснение «функциональной карты генома». Секвенирование позволит расшифровать порядок всех 3,5x109 нуклео­тидов. Но ведь это только начало. Определить границы генов, выяснить положение многочисленных регуляторных элементов, их интронно- экзонную структуру и, наконец, функциональное назначение каждого из 60 000 генов, роль которых пока неизвестна, - вот следующая, поистине глобальная задача молекулярной генетики. Вполне вероятно, что именно на этом пути удастся решить загадку «избыточной ДНК», понять эволю­цию (филогенез) генома человека и, возможно, расшифровать партитуру симфонии жизни - т. е. последовательность включения и выключения генов в ходе онтогенеза

На генетические карты человека уже в 1994 г. нанесены 933 гена, мутации которых приводят к различным наследственным заболеваниям, причем более 400 из них проклонированы, т. е. выделены в чистом виде и размножены вне организма человека в составе ДНК фагов, вирусов, дрожжей и бактерий. Для многих из этих генов, в особенности сопря­женных с наиболее частыми, социально значимыми заболеваниями, подробно изучены спектры мутаций, охарактеризованы аллельные по­лиморфизмы и разработаны схемы молекулярной диагностики. Причем, если в 1993 г. таких заболеваний было около 130 (R. Williamson), то в 1994 г. - более 600. По сути уже сегодня каждый наследственный недуг, ген которого картирован, доступен молекулярной диагностике прямыми или косвенными методами.

Помимо моногенных болезней, проблемы молекулярной диагности­ки которых в значительной степени уже решены, все больше внимания сегодня уделяется мультифакториальным заболеваниям. На повестке дня молекулярная диагностика предрасположенности к таким широко распространенным недугам, как атеросклероз, ишемия сердца, онколо­гические, психические заболевания, диабет и мн. др. Выяснение генети­ческой природы этих болезней, равно как досимптоматическая диагно­стика многих моногенных болезней с поздней манифестацией, ставит перед исследователями, т. е. молекулярными биологами и врачами, про­блему целесообразности такой досимптоматической диагностики, права личности на исключительность знаний о собственном геноме, точнее о тех мутациях и генетических предрасположенностях, которые закодиро­ваны в нем еще до рождения. Для некоторых заболеваний (муковис- цидоз, фенилкетонурия) такая ранняя диагностика, безусловно, целесо­образна, так как позволяет начать лечение до начала заболевания. Для тех же нозологий, где реальной терапии пока нет (хорея Гентингтона, другие болезни «экспансии», миодистрофия Дюшенна и др.), целесооб­разность такой диагностики и, главное, конфиденциальность получен­ной информации широко обсуждаются.

Да, уже сейчас вполне реально говорить о «генетическом паспорте новорожденных», т. е. о том, что уже вскоре после рождения с помощью автоматизированной системы удастся проанализировать весь спектр наиболее частых мутаций широко распространенных заболеваний как моногенной, так и мультифакториальной природы, в том числе и генов, мутации которых с высокой вероятностью могут привести к раку мо­лочной железы, толстого кишечника, к атеросклерозу, диабету и многим другим тяжелым недугам. Жить, ни в чем себя не ограничивая, засунув как страус голову в песок, либо, зная, что имеешь мутацию в гене глута- тионтрансферазы (а, следовательно, высокую вероятность болезней лег­ких, особенно рака), воздержаться от курения? Что лучше, доброволь­ные ограничения и периодические осмотры или состояние счастливого неведения, грозящее неминуемой катастрофой? А скольких мультифи- акториальных заболеваний можно избежать, зная о слабых и сильных сторонах своего генома! В настоящее время в США проводятся массо­вые опросы населения, цель которых выяснить целесообразность до­симптоматической диагностики в семьях высокого риска, доступность или конфиденциальность этой информации для членов семьи, нанимате­лей, страховых компаний и пр. Иными словами, практически овладев плодом Древа Познания - собственным геномом - человечество постав­лено перед дилеммой: как сделать так, чтобы польза от него оказалась много весомее, чем потенциальный вред. Не случайно, сегодня уже на новом, молекулярном уровне всплывают идеи «улучшения человеческой породы» Фрэнсиса Гальтона, правда, не имеющие ничего общего с при­митивной евгеникой прошлого. Обрели реальность и казавшиеся невоз­можными в недалеком прошлом идеи патентования отдельных генов и их фрагментов, потенциально особенно перспективных для молекуляр­ной диагностики и биотехнологий. Несмотря на протесты руководите­лей программы «Геном человека» Фрэнсиса Коллинса, Томаса Каски и широкой научной общественности, патентоспособность генома челове­ка, по крайней мере, его отдельных фрагментов, генов (например, гена BRCA-1- мутации которого резко увеличивают вероятность рака молоч­ной железы) получила одобрение законодательных комитетов США.

Еще больше этических и моральных вопросов порождает генотера- пия. Однако и в этой области наметилась определенная эволюция взгля­дов как специалистов, так и широкой общественности. От полной не­приемлемости такого подхода в 70-80-х годах уходящего века до при­знания безопасности (при соблюдении необходимых правил) генноин­женерных манипуляций на соматических клетках. Между тем логика подсказывает, что по мере того, как все большее число соматических мутаций удастся исправить с помощью генной терапии, значительнее будет их вклад на уровне половых клеток. Тем больше будет шанс того, что при вступлении в брак гомозигот по аутосомно-рецессивным забо­леваниям (а вероятность такого события будет возрастать по мере со­вершенствования методов лечения генетических болезней), все дети будут здоровы, хотя и получат от своих родителей мутантные гены. Это станет особенно реальным в связи с успешной разработкой методологии доимплантационной диагностики наследственных болезней. Поэтому в научной литературе все настойчивее звучит тема генокоррекции на уровне половых клеток или ранних зародышей человека. Современный методический уровень пока еще не позволяет с абсолютной уверенно­стью осуществлять направленный перенос гена в половые клетки и клетки дробящихся зародышей. Пока этого удалось достичь только в экспериментах с эмбриональными стволовыми клетками, причем на 1-м этапе возникший организм в действительности является мозаиком по введенному гену (см. главу 8). Естественно, это не означает, что про­блема гомологичной рекомбинации нормального и мутантного гена на уровне половых клеток и ранних зародышей принципиально неразре­шима. Однако потребуется еще много времени, возможно, не одно деся­тилетие XXI в., прежде чем эта задача будет успешно решена. В на­стоящее время мнение специалистов и широкой общественности - мак­симально предотвратить возможность попадания чужеродного генети­ческого материала в половые клетки с тем, чтобы избежать непредска­зуемых, а скорее всего весьма печальных последствий для человечества такого трансгеноза.

Нет, однако,сомнений в том, что если конец XX в. ознаменован рас­шифровкой молекулярной структуры генома человека, то век XXI про­

славится выяснением его функций на уровне отдельных генов, генных сообществ, хромосом , а также всего генома в целом в контролировании процессов онто- и филогенеза.

Молодым людям, вступающим в XXI век, необходимо знать, на ка­ком этапе находится наука о структуре и функциях генома человека. Это важно не только с сугубо утилитарных, медицинских позиций (хотя и этот аспект крайне важен), но и с позиций общечеловеческих. Ибо вся­кое эпохальное открытие науки (а именно таковым и является расшиф­ровка генома человека) до недавнего времени использовалось не только во благо, но и во вред человечеству (печальный пример тому - открытие расщепления ядра урана, породившее атомную бомбу). Неразумные эксперименты с геномом человека могут привести к еще более страш­ным последствиям. Уберечь генофонд человечества, всячески защищая его от рискованных вмешательств, и при этом извлечь максимальную выгоду из уже полученной бесценной информации в плане диагностики, профилактики и лечения многих тысяч наследственно обусловленных недугов - вот задача, которую необходимо решать уже сегодня и с кото­рой мы войдем в новый XXI век!

Аллель - одна из возможных альтернативных форм гена, в данном контексте - эле­мента генома:

- дикого типа (нормальный): мутация гена, не затрагивающая его функции;

- доминантный: аллель, одна доза которого достаточна для его фенотипического про­явления;

- мутантный: мутация гена, нарушающая его функцию;

- рецессивный: аллель, фенотипически проявляющийся только в гомозиготном со­стоянии и маскирующийся в присутствии доминантного аллеля.

Аллельные серии - моногенные наследственные заболевания, вызванные различны­ми мутациями в одном и том же гене, но относящиеся к разным нозологическим группам по своим клиническим проявлениям.

Амплификации (ДНК) - выборочное копирование определенного участка ДНК.

Антикодон - последовательность из трех нуклеотидов в молекуле транспортной РНК, комплементарная кодирующему триплету в молекуле мРНК.

Библиотека генов: - полный набор клонированных фрагментов ДНК, полученных в результате рестрикции тотальной ДНК, выделенной из какого-либо специфического ис­точника:

- геномная - библиотека генов, сконструированная из геномной ДНК;

- хромосом-специфическая - библиотека генов, сконструированная из ДНК отдельной хромосомы;

- кДНК (тканеспецифическая) - библиотека генов, сконструированная из кДНК, полу­ченной путем обратной транскрипции из мРНК, изолированной из специфической ткани;

- скрининг (библиотеки генов) - выделение из библиотеки генов клонов, содержащих последовательности ДНК, комплементарные зонду.

Болезни врожденные - присутствуют у ребенка с момента рождения:

- моногенные - обусловлены дефектом одного гена;

- аутосомные - обусловлены дефектами генов, локализованных в аугосомах;

- доминантные - развиваются при наличии одного мутантного гена в гетерозиготном состоянии;

- рецессивные - развиваются прн наличии мутантного гена в гомозиготном состоянии;

- сцепленные с полом - обусловлены дефектом генов, локализованных в X- или в Y- хромосомах;

- мультифакторнальные - имеющие в своей основе как генетическую, так н средовую компоненты; генетическая компонента представляет собой сочетание разных аллелей нескольких локусов, определяющих наследственную предрасположенность к заболева­нию прн разных условиях внешней среды;

- наследственные - имеющие в своей основе генетическую компоненту;

- хромосомные - обусловлены числовыми н структурными нарушениями кариотипа.

Вариации - мутации в факультативных элементах генома.

Вестери-блот (нммуноблот) - идентификация электрофоретически разделенных ан­тигенов, фиксированных на фильтрах, с помощью меченых антител.

Векторы - модифицированные плазмидные, фаговые, вирусные, дрожжевые или бак­териальные ДНК или РНК, обеспечивающие проникновение экзогенной ДНК в клетки хозяина:

- аденовирусные - генные конструкции на основе аденовирусов; используются в ген­ной терапии для введения ДНК в покоящиеся клетки;

- аденоассоциироваиные - генные конструкции на основе аденоассоциированных виру­сов; обладают меньшей пакующей способностью по сравнению с аденовирусными вектора­ми; способны к стабильной неслучайной интеграции в один из районов хромосомы 19;

- псевдоаденовирусные - более безопасные аденовирусные векторы, содержащие ми­нимальное количество регуляторных элементов и последовательностей, ответственных за упаковку и репликацию аденовируса;

- герпесные - сконструированные на основе вируса герпеса ДНК-векторы с выражен­ной тропностъю к клеткам нервной системы;

- дефектные по репликации: векторы, сконструированные на основе вирусов, из кото­рых удалены собственные гены, ответственные за репликацию; размножение таких векто­ров возможно только в специальных «пакующих» линиях клеток или в присутствии кле- ток-хелперов (помощников);

- космидные - векторы, сконструированные на основе плазмид с генетическими эле­ментами фага А, отвечающими за упаковку ДНК в фаговой частице; обладают большей клонирующей способностью по сравнению с ппазмидными векторами;

- ретровирусные - генные конструкции на основе РНК-содержащих вирусов; часто используются в генной терапии ex vivo для введения ДНК в пролиферирующие клетки человека;

- экспрессионные - векторы, содержащие в своем составе регуляторные последова­тельности, обеспечивающие синтез чужеродных белков в клетках хозяина;

- эписомные - крупные вирусные векторы, ие интегрирующиеся в геном реципиента;

- YAC (искуственные дрожжевые хромосомы) - содержат в своем составе центромер­ные и теломерные последовательности хромосом дрожжей и ппазмидную ДНК; обладают наибольшей клонирующей способностью.

Г а мета - зрелая половая клетка с гаплоидным числом хромосом.

Ганцикловир - препарат, избирательно убивающий клетки, экспрессирующие ген вирусной тимидин киназы.

Гаплотип - совокупность аллелей разных локусов одной хромосомы или разных му­таций одного гена.

Ген - ассоциированный с регуляторными последовательностями фрагмент ДНК, со­ответствующий определенной единице транскрипции:

-«домашнего хозяйства» (house-keeping gene) - ген, продукт которого необходим для обеспечения жизнеспособности любых типов клеток организма;

- контролирующий - геи, определяющий развитие определенного фенотипического признака;

- наследственной болезни - ген, мутации в котором определяют развитие наследст­венного заболевания;

- "мишень" - ген, подвергающийся искусственной сайт-специфической модификации;

- онкоген - ген, мутационные изменения которого могут явиться причиной возникно­вения новообразований; последовательности, гомологичные онкогенам человека часто обнаруживают в составе онкогеиных вирусов;

- протоонкоген - немутантная форма онкогена;

- псевдоген - последовательность ДНК, имеющая высокую степень гомологии с функ­циональным геиом, но не способная вследствие мутационных изменений транскрибиро­ваться или транслироваться в функционально активный продукт;

- «ранний» - ген, контролирующий процессы гаметогенеза и начальные стадии онто­генеза (ранний эмбриогенез);

- «репортер» (маркерный) - неиндуцибельный клонированный геи, белковый продукт которого легко определяется экспериментально;

- селектируемый - ген, обеспечивающий клетке возможность выживания на опреде­ленной селективной среде (например, в присутствии антибиотиков);

- структурный - ген, кодирующий белок;

- тканеспецифический - ген, экспрессирующийся на определенных стадиях онтогене­за в определенных тканях;

- трансген - искусственно введенный в клетки или в ранние зародыши (зиготы) чуже­родный ген;

- «химерный» - ген, сконструированный из фрагментов ДНК разного происхождения.

Генетическая гетерогенность - отсутствие прямой корреляции между фенотипом и

генотипом, обусловленное: во-первых, сходством клинического течения заболеваний, вызванных мутациями разных генов, во-вторых, различным фенотипическим проявлени­ем разных мутаций одного и того же гена и, в-третьих, различиями в проявлении одной и той же мутации на разном генетическом и средовом фоне.

Генетическая карта - система элементов генома, упорядоченная на основе их хромосомной принадлежности и взаимного расположения в пределах отдельных хромосом:

- микросателлитных маркеров - карта сцепления вариабельных микросателлитных повторов, главным образом (С-А)п;

- сцепления - генетическая карта, расстояния на которой выражены в единицах мейо- тической рекомбинации (саигиморганах - сМ);

- физическая - генетическая карта, единицы расстояния в которой выражаются в па­рах оснований (нуклеотидов);

- цитогенетическая - система элементов генома, упорядоченная относительно цитоге­нетически идентифицируемого рисунка хромосом.

Генетическая линия (животных) - инбредная линия животных, целиком со­стоящая из гомозигот или гетерозигот по какому-либо локусу с установленным ти­пом наследования:

- модельная: генетическая линия животных, мутантная по локусу, гомологичному ге­ну определенного наследственного заболевания.

Генетический нзолят - группа индивидуумов, изолированная от основной популя­ции географическими, этническими, религиозными или иными барьерами, с повышенным уровнем инбридинга в силу предпочтительности образования супружеских пар между членами группы.

Генетический код - соответствие последовательности из трех нуклеотидов в моле­куле мРНК определенной аминокислоте в молекуле полипептидной цепи:

- универсальность: одинаковый характер генетического кода для всех живых существ;

- вырожденностъ: кодирование одной и той же аминокислоты несколькими варианта­ми нуклеотидных триплетов.

Генетяческое сцепление - локализация генов на одной хромосоме:

- группа сцепления;

- группа локусов, расположенных на одной хромосоме.

Геиная терапия - лечение путем введения в ткани или в клетки пациента смысловых последовательностей ДНК с целью коррекции генных дефектов, либо придания клеткам новых функций, способствующих устранению патологических процессов:

- зародышевая - лечение путем введения чужеродных ДНК в половые клетки или в ранние зародыши;

- соматическая - лечение путем введения чужеродных ДНК в соматические клетки или ткани пациента;

- in vivo - генотерапия на основе прямого введения клонированных и определенным образом упакованных последовательностей чужеродной ДНК в специфические ткани больного;

- ex vivo - генотерапия на основе изоляции клеток-мишеией пациента, их генетиче­ской модификации в условиях культивирования in vitro и аутологичной трансплантации.

Геиом - полная генетическая система клетки, определяющая характер онтогенетиче­ского развития организма и наследственную передачу в ряду поколений всех его струк­турных и функциональных признаков:

- элементы генома - дискретные участки ДНК, дифференцируемые по функциональ­ным признакам или по композиции нуклеотидных оснований;

- мобильные генетические элементы - элементы генома, топография и количество ко­торых может варьировать у разных индивидуумов одного вида;

- облигатные элементы - структурные локусы, количество и расположение которых в геноме достаточно постоянны у разных индивидуумов одного вида;

- факультативные элементы - элементы генома, присутствие которых у отдельных индивидуумов не является строго обязательным.

Геиомиая дактилоскопия - идентификация личности на основе молекулярного ге- иотипирования гипервариабельиых участков геиома.

Геиомиый имирнитинг - различная экспрессия гомологичных генов в зависимости от их родительского происхождения, т. е. от прохождения через отцовский или материн­ский гаметогенез.

Генотип - совокупность всех генов (элементов генома) организма, определяющих его фенотип:

- генотипирование - определение аллельного состояния локуса (гена);

- генотипирование молекулярное - характеристика аллеля на уровне нуклеотидной пос­ледовательности ДНК.

Гетерозигота - особь с двумя различными типами аллелей в определенном локусе (нормальном и мутантном), находящемся в транс-положенни.

Гибридизация (реиатурация) ДНК - образование двуннтевой структуры ДНК за счет возникновения водородных связей между комплементарными нуклеотидами одиони- тевых молекул ДНК по правилу А-Т, Г-Ц:

- блог-гибридизация (по Саузерну) - метод идентификации участков ДНК, содержа­щих комплементарные ДНК-зонду последовательности, среди элекгрофоретически разде­ленных рестрицированных фрагментов ДНК, фиксированных на твердом матриксе (нитроцеллюлозных или нейлоновых фильтрах);

- блотгинг - перенос рестрицированных фрагментов ДНК или белков с геля на фильтр;

- дот (слот)-гибридизация - метод идентификации ДНК, содержащих комплементар­ные ДНК-зонду участки, в образцах, нанесенных капельио иа иитроцеллюлозные или нейлоновые фильтры;

- цитоплазматический дот-блот - модификация метода дот-гибридизации; клетки ли- зируют и фиксируют непосредственно иа тех мембранах, на которых проводят гибриди­зацию с ДНК-зондом;

- Нозерн блот-гибридизация - идентификация РНК, содержащих комплементарные ДНК-зоиду последовательности, среди элекгрофоретически разделенных молекул РНК, фиксированных иа нитроцеллюлозных или нейлоновых фильтрах;

- in situ - гибридизация хромосомной ДНК иа цитогенетических или мРНК иа гисто­логических препаратах с мечеными ДНК-зондами;

- FISH (fluorescein in situ hybridisation) - вариант метода, при котором в качестве зон­дов используются препараты ДНК, меченные флюорохромами.

Гомозигота - особь с аллелями одинакового типа в определенном локусе (нормаль­ными или мутантными), находящимися в траис-положении:

- компаунд: гомозиготная особь с различными мутантными аллелями в определенном локусе, находящимися в транс-положеиии.

Группа риска - семьи, имеющие повышенную вероятность рождения ребенка с вро­жденной или наследственной патологией.

Денатурация (плавление) ДНК - переход ДНК из двухннтевой формы в одиоиите- вую при разрыве водородных связей между комплементарными парами оснований под воздействием высоких температур или при изменении концентрации солей в буфере.

Дезоксииуклеотидтрифосфаты - молекулы, состоящие из дезоксирибози, одного из нук­леотидных оснований и трех остатков фосфорной кислоты, - предшественники синтеза ДНК.

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) - вещество наследственности («энцикло­педия жизни»); единственный тип молекул, способных к самовоспроизводству и кодиро­ванию генетической информации; нитевидная молекула, в которой остов из чередующих­ся остатков дезоксирибози и фосфорной кислоты ковалентно соединен с 4 азотистыми основаниями - адеиином, тимииом, гуанином и цитозином; может существовать как в однонитевой, так и в двухннтевой форме за счет образования водородных связей между комплементарными парами оснований по правилу А-Т, Г-Ц:

- геномная - тотальная ДНК, выделенная из любого типа клеток, хромосом или из их фрагментов;

- избыточная (эгоистическая, паразитическая) - ДНК, не несущая кодирующих функций;

- комплементарная (кДНК) - одноинтевая ДНК, полученная в результате обратной транскрипции молекул мРНК;

- митохондриальная - ДНК, локализованная в митохондриях;

- плазмидная - ДНК, входящая в состав плазмиды;

- рекомбинантная - химерные молекулы ДНК, составленные из фрагментов разного происхождения;

- чужеродная - ДНК иного индивидуального или видового происхождения;

- экзогенная - фрагменты ДНК, отсутствующие в геноме определенного организма или клетки.

ДНК-полимераза - фермент, осуществляющий репликацию ДНК:

- термофильная - ДНК-полимераза, выделенная из термофильных бактерий.

ДНК-диагиостнка - молекулярные методы диагностики мутаций:

- расщепление гетеродуплексов РНКазой А - искусственное создание гетеродуплек­сов между тестируемой ДНК и комплементарной ей радиоактивно меченой РНК-пробой, обработка РНКазой А и блот-гибридизация с меченым ДНК-зондом;

- рестрикционный анализ - метод идентификации мутаций, затрагивающих сайты ре­стрикции; включает ПЦР, рестрикцию амплифицированных фрагментов и определение их длины путем электрофореза;

- ПЦР-опосредованный сайт-иаправлеииый мутагенез - искусственное создание сайта рестрикции в мутантной последовательности и последующий рестрикционный анализ;

- метод аллель-специфических олигонуклеотидов (ASO) - амплификация фрагментов ДНК и последующая дот- или слот-гибридизация с мечеными аллепь-специфическими олигонуклеотидными зондами;

- гибридизациоииая система обратного дот-блота: доступный автоматизации метод одновременного скриннрования многих точечных мутаций; гибридизация меченых про­дуктов ПЦР с фиксированными на нейлоновых фильтрах аллель-специфическнми олиго- иуклеотцдными зондами;

- ARMS - одновременное проведение двух ПЦР, для каждой из которых одни из праймеров инвариантен, а другим служит аллель-специфическая мутантная или нормаль­ная олигонуклеотидная последовательность, соответственно;

- CMC (Chemical Mismatch Cleavage) - метод химического расщепления иекомпле- ментарных сайтов; основан на способности некоторых химических агентов специфически разрывать нить ДНК в месте локализации иеспареииого основания;

- DGGE (Denaturation Gradient Gel Electrophoresis) - метод денатурирующего гради­ентного гель-электрофореза; основан на зависимости свойств плавления небольших двух- нитевых молекул ДНК от соотношения А-Т и G-С пар в амплифицированиом фрагменте;

- НА (Heteroduplex analysis) - анализ гетеродуплексов, образующихся прн амплифи­кации фрагмента ДНК с мутацией, находящейся в исходной матричной молекуле в ком­паунде или в гетерозиготном состоянии;

- OLA (oligonucleotide ligation assay) - метод детекции точечных мутаций, основанный на лигировании синтетических олигонуклеотидных зондов, непосредственно примыкаю­щих к мутантному сайту;

- SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism) - метод анализа коиформациониого полиморфизма однонитевой ДНК; основан на анализе электрофоретической подвижности амплифицированных и денатурированных ДНК, различающихся вследствие нуклеотид­ных замен по пространственной организации молекул.

ДНК-зоид - относительно небольшой фрагмент однонитевой ДНК, используемый для поиска комплементарных последовательностей в молекуле большего размера или среди пула разнообразных молекул ДНК.

ДНК-экспрессиоииые системы - клеточные культуры (бактериальные, дрожжевые илн эукариотические), синтезирующие чужеродные белки.

Изохоры - длинные, в среднем свыше 300 тыс. п.о. сегменты ДНК, гомогенные по композиции оснований или по GC-уровням.

Инбридинг - повышенная степень генетического родства между супругами вследст­вие близкородственного брака.

Индексные генетические маркеры - картированные элементы генома с высоким уровнем популяционной изменчивости или полиморфизма.

Иисерциа - встраивание чужеродной ДНК в векторную, хромосомную илн иную мо­лекулу ДНК.

Интеграция (ДНК) - встраивание экзогенной ДНК в хромосомную ДНК.

Иитрои - иекодирующая область геиа; вырезается в процессе сплайсинга при обра­зовании мРНК из первичного РНК-транскрипта.

Информативность - возможность прямого геиотипирования мутаций или идентифи­кации мутантных хромосом с помощью молекулярных маркеров (полиморфных сайтов рестрикции, вариабельных микро- или минисателлитных ДНК) в семьях высокого риска.

Картироваиве — локализация элементов генома на генетической карге.

Килобаза (kb) - единица измерения длины молекулы ДНК, равная тысяче пар осно­ваний.

Клонирование - встраивание чужеродной ДНК в векторную молекулу ДНК или РНК и введение этой конструкции в фаговые, бактериальные или эукариотические клетки хозяина.

Кодой - последовательность из трех нуклеотидов в молекуле мРНК, соответствующая аминокислоте или сигналу терминации трансляции:

- стоп (ионсенс): сигнал терминации трансляции полипептидной цепи (UGA, UAG, UAA);

- инициирующий (стартовый) - AUG триплет в мРНК, кодирующий метионии, с ко­торого начинается образование полипептидной цепи в процессе трансляции.

Комплементариость (нуклеотидных пар) - образование водородных связей по пра­вилу А-Т, Г-Ц в двухнитевой молекуле ДНК.

«Коитиги» (coiitigs) - набор клонированных перекрывающихся фрагментов ДНК, полностью насыщающих какой-то участок ДНК, например, область поиска геиа.

Локус - область локализации элемента генома в хромосоме или в молекуле ДНК:

- полиморфный (вариабельный) - локус, частоты гетерозигот по которому в популя­ции превышают определенный уровень (чаще всего 10%);

' гипервариабельный - локус, частоты гетерозигот по которому в популяции превы­шают 90-95%.

Мегабаза (Mb) - единица измерения длины молекулы ДНК, равная миллиону пар ос­нований.

Метилирование - модификация цитозииовых остатков ДНК с образованием 5- мегтилдезоксицитидииа.

Мутагенез - возникновение мутаций:

- индуцированный: возникновение мутаций под воздействием внешних факторов;

- мутаген - химический или физический агент, повышающий частоту мутаций;

- направленный (сайт-специфический) - искусственное введение в геном сайт- специфических модификаций путем инсерции экзогенной ДНК в гомологичный сайт геномной ДНК без какого-либо нарушения нуклеотидной последовательности в месте встраивания;

- спонтанный - случайное возникновение мутаций неизвестной этиологии;

- эндогенный - мутагенез, обусловленный особенностями структуры генома (ДНК).

Мутация - изменение в последовательности ДНК:

- делеция - утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромосомиого фрагмента, включающего несколько генов;

- динамическая (мутация экспансии) - патологическое увеличение числа тринуклео- тидных повторов, локализованных в кодирующих или регуляторных частях геиа, сопро­вождающееся нарушением его функции;

- дупликация - удвоение сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромо- сомного фрагмента, включающего несколько генов;

- инверсия - поворот иа 180° сегмента ДНК размерами от двух нуклеотидов до суб­хромосомиого фрагмента, включающего несколько генов;

- иисерция - вставка сегмента ДНК размерами от одного нуклеотида до субхромо­сомиого фрагмента, включающего несколько генов;

- молчащая (нейтральная) - мутация, ие имеющая фенотипического выражения;

- миссеис - замена нуклеотида в кодирующей части гена, ведущая к замене амино­кислоты в соответствующем белковом продукте;

- нонсеис - замена нуклеотида в кодирующей части геиа, сопровождающаяся образо­ванием стоп-кодона;

- регуляторная - мутация в 5'- или в З'-иетранслируемых областях геиа, нарушающая регуляцию его экспрессии;

- сплайсинговая - мутация, затрагивающая сайты сплайсинга или создающая новые сайты сплайсинга в интрониых областях гена; сопровождается либо делецией смежного с мутацией экзона, либо иевырезаиием соответствующего нитрона при процессинге пер­вичного РНК-транскрипта;

- точечная - мутация, затрагивающая от одного до нескольких нуклеотидов;

- транзиция - точечная замена пиримидина иа другой пиримидин или пурина - иа другой пурии;

- траисверсия - точечная замена пиримидина иа пурии, и наоборот.

Неравиовесиость по сцеплению - неслучайное распределение в гаметах комбина­ции аллелей двух локусов одной хромосомы в определенной популяции.

Ник-траисляции - введение in vitro меченых нуклеотидов в места одиоцепочечных разрывов ДНК:

- in situ - метод визуализации функционально активных районов хромосом.

Нуклеаза S1 - фермент деградации одноиитевых ДНК.

Олигонуклеотиды - небольшие однонитевые молекулы ДНК.

Первичный биохимический дефект - отклонение белкового продукта геиа, мутации которого вызывают наследственное заболевание, от нормы.

Плазмиды - небольшие кольцевые двухцепочечные молекулы ДНК бактериального происхождения, несущие гены антибиотнкоустойчивости и способные к автономной репликации; могут присутствовать в клетках в различном числе копий; часто используют­ся в качестве векторных молекул.

Повторы (ДНК) - последовательности ДНК, многократно встречающаяся в геноме:

- инвертированные или обращенные - состоят из двух тождественных копий ДНК длиной около 300 пар оснований, ориентированных в противоположных направлениях и лежащих друг от друга иа расстоянии от нуля до десятка тысяч пар нуклеотидов (в сред­нем - 1,6 тыс. п.о.); занимают около 5% геиома;

- палиндром - обращенные повторы, не разделенные промежуточными последова­тельностями (около 1/3 всех инвертированных повторов);

- кластер - группа тандемио расположенных идентичных элементов геиома, локали­зованная в определенной области ДНК;

- «коровая» последовательность - основная единица повтора.

- сателлитные - относительно короткие (не более 200 пар оснований) высокоповто­ряющиеся последовательности ДНК; расположены тандемными блоками преимуществен­но в центромерных, теломерных и гетерохроматиновых районах хромосом; занимают около 10% генома;

- альфоидная ДНК - класс сателлитных ДНК, размером около 170-200 пар оснований, в составе которых обнаруживаются последовательности, специфичные для гетерохрома­тиновых районов разных хромосом человека;

- микросателлитные - одно- или динуклеотцдные тандемные повторы, дисперсно рас­пределенные по всему геному; обычно характеризуются высоким уровнем популяционной изменчивости по числу коровых единиц повтора в кластере;

- мииисателлнтные - тандемные повторы размером от 3 до 20 нуклеотидов, дисперсно распределенные по всему геному;

- STR (short tandem repeats) - тримерные и тетрамерные короткие тандемные повторы;

- VNTR - варьирующие по числу тандемные три-, тетра- и пеитаиуклеотидные повторы;

- умеренные или низкокопийные - дисперсно распределенные по геиому повторяю­щиеся последовательности ДНК размером от сотен до тысяч нуклеотидов; составляют около 20% геномной ДНК;

- Alu - последовательности ДНК размером около 300 пар оснований, повторенные в геиоме человека несколько сотеи тысяч раз; содержат сайт рестрикции для фермента Alul, имеют характерную димерную структуру и фланкированы прямыми повторами длиной от 7 до 20 пар оснований;

- Line - длинные диспергированные повторы, размеры которых достигают нескольких тысяч нуклеотидов; число копий ие превышает 10 000 иа геиом;

- Sine - относительно короткие диспергированные повторы размером до 500 пар ос­нований; число копий может достигать нескольких сотен тысяч; встречаются в среднем через каждые 2,2 тыс. п. о.

1ІДРФ (нолнморфнзм длины рестрикционных фрагментов) - внутривидовая из­менчивость по длине фрагментов геномной ДНК, образующихся после воздействия спе­цифической эндонуклеазой:

- ПДРФ-анализ - исследование методами блот-гибридизации или ПЦР-частот различных аллелей полиморфных сайтов рестрикции в определенной группе людей или в популяции.

Позицноииое клонирование - метод идентификации генов, основанный на молекуляр­ном анализе субхромосомной области их локализации (обратная генетика - от гена к признаку);

- прогулка и прыжки по хромосоме - методы позиционного клонирования, основан­ные на поиске геииых последовательностей среди перекрывающихся фрагментов ДНК, изолированных из субхромосомной области локализации геиа.

Поли-А-селекция - обогащение изолированной тотальной РНК транслируемыми мРНК путем отбора на колонках с пришитыми олиго-dT последовательностями фракций РНК, содержащих поли-А-«хвосты».

Полиаденилироваиие - ферментативное добавление нескольких адениновых остат­ков (полн-А) к З'-концу мРНК при ее процессинге из первичного РНК-транскрипта.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР), или специфическая амплификация ДНК - избирательный синтез in vitro большого числа (порядка миллиона) копий небольшого фрагмента матричной ДНК размером от SO до нескольких тысяч нуклеотидов; при неко­торых условиях возможна амплификация более крупных фрагментов (до 35 тыс. п.о.):

- амплификатор ДНК (термоциклер) - прибор для проведения ПЦР; позволяет в авто­матическом режиме выбирать оптимальные временные и температурные параметры каж­дого цикла и задавать общее количество циклов;

- асимметричная - амплификация, при которой концентрация одного из олигопрай­меров значительно превосходит концентрацию другого праймера, в результате чего син­тезируется преимущественно одна цепочка ДНК;

- количественная - ПЦР, дополненная количественной оценкой результатов ампли­фикации с помощью автоматического сканера;

- мультиплексная - одновременная амплификация нескольких участков матричной ДНК;

- праймеры - небольшие одиоиитевые молекулы ДНК, комплементарные З'-коицам амплифицнруемого участка на смысловой и антисмысловой ннтях ДНК;

- PRINS - ПЦР in situ на хромосомных препаратах;

- RT-PCR - ПЦР, при которой в качестве матричной ДНК используется кДНК, полу­ченная путем обратной транскрипции эктопической мРНК, либо мРНК, изолированной из экспрессирующих тканей.

Полиморфизм - генетическая изменчивость локуса в определенной популяции.

Пренатальная диагностика - диагностика во внутриутробном периоде:

- доимплангационная - диагностика на стадии развития, предшествующей импланта­ции зародыша в стенку матки;

- молекулярная - основанная на использовании методов ДНК-диагностики;

- косвенная - идентификация мутантных хромосом в семьях высокого риска н у плода с помощью молекулярных маркеров (полиморфных сайтов);

- прямая - молекулярная идентификация мутаций в семьях высокого риска и у плода.

Промотор - основной регулятор работы гена; расположен в 5'-нетранслируемой об­ласти; место взаимодействия ДНК с РНК-полимеразой.

Рамка считывания - нуклеотидная последовательность, выраженная в кодирующих триплетах, начинается со стартового кодона и заканчивается нонсенс-кодоном:

- закрытая - рамка считывания, внутри которой в результате мутации возникает стоп- кодон;

- открытая (ORF) - участок ДНК между инициирующим и стоп-кодонами;

- сдвиг рамки считывания - мутация, приводящая к сдвигу считывания триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи.

Рекомбинации (кроссииговер) - обмен участками гомологичных хромосом в про­цессе мейоза:

- гомологичная - рекомбинация между гомологичными участками хромосом;

- негомологичная - рекомбинация между негомологичными участками хромосом.

Репарация - исправление дефектов синтеза ДНК.

Репликация - синтез комплементарных нитей ДНК по матричной молекуле ДНК, осу­ществляемый с помощью ДНК-полимеразы; процесс самовоспроизводства молекул ДНК.

Репрессии (геиа) - ингибирование транскрипции или трансляции.

Рибонуклеиновая кислота (РНК) - нитевидная молекула, в которой остов из чере­дующихся остатков рнбозы и фосфорной кислоты ковалентно соединен с 4 азотистыми основаниями - аденином, урацилом, гуанином и цитозином:

- матричная (мРНК) - молекулы РНК, состоящие из последовательностей, компле­ментарных экзоиам генов; образуются в результате сплайсинга и ковцевых модификаций из молекул первичного РНК-транскрнгпа;

- процессинг (мРНК) - созревание мРНК, включающее концевые модификации, в том числе полиаденилирование и кэппирование, и сплайсинг;

- эктопическая (незаконная) мРНК - мРНК, присутствующая в следовых количествах в любых специализированных клетках;

- РНК-транскрипт (первичный) - молекулы РНК, образующиеся в процессе транс­крипции;

- транспортные (тРНК) - участвующие в процессе трансляции низкомолекулярные РНК, способные ковалентно связываться с одной из аминокислот; каждая тРНК имеет трннуклеотидную последовательность - антикодон, комплементарную кодирующему триплету той аминокислоты, с которой тРНК связывается;

- рибосомальная (рРНК) - молекулы РНК, входящие в состав рибосом;

- ядерная - молекулы РНК, обнаруживаемые в ядрах клеток в составе хромосом, либо в нуклеоплазме.

РНК-полимераза - фермент, осуществляющий транскрипцию ДНК.

Сайт - определенное место в молекуле ДНК.

Саитиморгаи (сМ) - единица измерения генетического расстояния; два гена, локали­зованные в одной хромосоме, находятся иа расстоянии 1 сМ друг от друга, если частота рекомбинации между ними в мейозе составляет 1%.

Секвеиироваиие - определение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК.

Системы доставки экзогенных ДНК - методы физического н химического воздей­ствия на клеткн-мишенн, облегчающие проникновение экзогенных ДНК, а также соеди­нения или группы соединений, взаимодействующие с экзогенными ДНК и обеспечиваю­щие адресность ее доставки.

- «бомбардировка» - перфорация клеточных мембран золотыми нлн вольфрамовыми микрочастицами, конъюгированными с чужеродными ДНК и разогнанными до высокой скорости;

- лнпосом-опосредованный транспорт - использование в качестве векторов липосом- липидных пузырьков, обладающих выраженными фузогенными свойствами - способно­стью сливаться с клеточными мембранами;

- иммунолнпосомы - ДНК-липидный комплекс, в котором липбсомы конъюгированы с мембранными антителами к определенным белкам-мишеиям;

- рецептор-опосредованный транспорт - использование векторных конструкций: ДНК- поликатиои + лигаид + вирус, в которых в качестве лигандов используются специфиче­ские белки, взаимодействующие с клеточными рецепторами и обеспечивающие фикса­цию генной конструкции на специфических клетках, то есть адресную доставку чужерод­ной ДНК в клетки определенного типа;

- электропорация - создание под воздействием кратковременного сильного электри­ческого импульса микропор в мембранах, облегчающих проникннкновенне экзогенных генетических конструкции внутрь клетки.

Соматические гибриды - гибридные клетки, образующиеся в результате искусст­венного слияния диплоидных клеток разного видового происхождения; техника сомати­ческой гибридизации используется для определения хромосомной принадлежности от­дельных генов или групп сцепления.

Сплайсинг - процесс вырезания последовательностей, комплементарных нитронам, из молекулы первичного РНК-транскрипта:

- альтернативный - ткане- и эмбрио-специфические различия по характеру вырезания интронов при процессинге РНК, транскрибируемой с одного и того же гена;

- сайт сплайсинга - каноническая последовательность динуклеотидов иа границе эк- зон-интронных областей; необходима для правильного сплайсинга;

- донорный - GT-последовательностъ, расположенная в начале интрона;

- акцепторный - AG-последовательностъ, расположенная в конце иигрона.

Тотипотентиость - способность эмбриональных клеток дифференцироваться во все

типы клеток.

Трансгеноз - искусственный меж- или внутривидовой перенос генов в составе гене­тических конструкций.

Трансгеиные животные - животные, полученные в результате искусственного вве­дения чужеродных генов в оплодотаоренную яйцеклетку или в ранние зародыши млеко­питающих с последующей их трансплантацией псевдобеременным самкам:

- «нокаут» мыши - модельные трансгенные животные с выключенным геном-мн- шенью; выключение гена достигается путем направленного разрушения отдельных экзо­нов (так называемые нулевые варианты), либо при сайт-специфическом введении опреде­ленных мутаций;

- химеры - животные, состоящие из клеточных клонов, происходящих из разных зигот;

- инъекционные - животные, получаемые введеннием тотипотентных эмбриональных клеток в полость бластоцисты;

- трансмиттеры - химерные животные, у которых транформированиые эмбриональ­ные стволовые клетки дифференцировались в половые клетки и дали начало полноцен­ным зрелым гаметам.

Траисдукцня - введение экзогенных ДНК с помощью фаговых векторов.

Траискряпция - синтез первичных РНК-траискрипгов, комплементарных опреде­ленным участкам молекулы ДНК (генам):

- альтернативная - экспрессия гена с разных промоторов в процессе онтогенетиче­ской дифференцировки тканей и в разных специализированных клетках организма;

- обратная - комплементарный синтез ДНК на матрице РНК при участии обратной транскриптазы.

Транскряпцноииая система - искусственная бесклеточиая система, обеспечиваю­щая возможность синтеза и процессинга первичного РНК-транскрипта in vitro.

Транскрипционный фактор - белок активации и/или репрессии генной активности, способный взаимодействовать с молекулами ДНК.

Трансляция - синтез полипептидной цепи по молекуле мРНК.

Трансляционная сястема - искусственная бесклеточиая система, обеспечивающая возможность трансляции и процессинга белков in vitro.

Транс-положение - локализация аллелей одного или нескольких сцепленных локу­сов на разных гомологичных хромосомах.

Трансфекция - процесс введения экзогенной ДНК в эукариотические клетки.

Трансформация - введение плазмидной ДНК в бактериальные клетки:

- ко-трансформация - одновременное введение в бактериальные клетки плазмиды и сегмента чужеродной ДНК.

Улавливаине экзонов (exon trapping) - молекулярная идентификация генов, основанная на детекции их функциональных канонических последовательностей (открытых рамок считы­вания, промоторных участков, сайтов сплайсинга, поли-А-сигнальных последовательностей).

Феиотнп - совокупность признаков организма, контролируемых определенным гено­типом.

Функциональное клонирование - идентификация генов наследственных болезней, начиная с определения первичного биохимического дефекта (прямая генетика - от при­знака к гену).

Харди-Вайиберга закон - в панмиктической популяции за одно поколение устанав­ливается равновесие по частотам аллелей и генотипов для любого двухаллельного локуса. Если частоты аллелей А и а равны р и q, то частоты генотипов АА, Аа и аа равны р2, 2pq и q2, соответственно.

Хромосомы - дискретные внутриядерные структуры, содержащие молекулы ДНК, суперскрученные за счет взаимодействия с гистоновыми белками:

- аутосомы - неполовые хромосомы;

- гаплоидный (набор хромосом) - набор хромосом зрелых гамет, состоящий из всех аутосом и одной из половых хромосом (X или У);

- диплоидный (набор хромосом) - двойной набор хромосом соматических клеток; в ка- риотипе женщин наборы всех хромосом гомологичны друг другу, в кариотипе мужчин наря­ду с двумя гомологичными наборами аутосом присутствует по одной X- и Y-хромосоме;

- кариотип - полный набор хромосом диплоидной клетки (кариотип человека в норме - 46,XX или 46, XY);

- половые - X- и Y-хромосомы; в карнотипе особей разного пола набор половых хро­мосом различен (XX - женский пол, XY - мужской).

Цис-положеиие - локализация аллелей одного или иесколышх сцепленных локусов на одной из двух гомологичных хромосом.

Экзон - кодирующий участок гена.

Экспрессия - активное состояние гена, т. е. способность к транскрипции в данном типе клеток.

Электрофорез - метод разделения белков и нуклеиновых кислот в агарозном или в полиакриламидном гелях, а также в других средах, основанный на различиях в скорости продвижения под воздействием постоянного электрического поля, зависящей от молеку­лярной массы и пространственной конфигурации молекул;

- пульсирующий гель-электрофорез - электрофорез при пульсирующем изменении направлення электрического поля; используется для разделения больших фрагментов ДНК в геле.

Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) - культуры тотипотентных клеток бла­стоцисты (внутренней клеточной массы) или первичных половых клеток ранних постим- плантационных зародышей; клеточные векторы.

Эндонуклеазы (рестрнктазы) - ферменты бактериального происхождения, разре­зающие даухиитевые молекулы ДНК в местах, соответствующих специфическим после­довательностям из 4 -12 нуклеотидов:

- сайт рестрикции - специфическая последовательность из 4-12 нуклеотидов, узна­ваемая эндонуклеазой; место взаимодействия рестрнктазы с ДНК;

- полиморфный: сайт рестрикции, присутствующий в популяции лишь в определен­ном проценте хромосом (обычно в диапазоне от 5% до 95%).

Эндоцитоз - проиикиовенне какого-либо вещества или частицы внутрь клетки путем впячивания клеточной мембраны.

Эписома - внехромосомная суперскрученная кольцевая эукариотическая молекула ДНК.

Эффект основателя - повышение частоты определенной мутации в генетическом изоляте.

СЕРН-коллекцнн родословных - перевиваемые культуры клеток членов обширных семей, родословные которых насчитывают сотии человек; коллекции созданы в Центре по изучению полиморфизма человека во Франции.

COS-клетки - модифицированная культура фибробластов почек африканской зеле­ной мартышки; обеспечивает высокий уровень экспрессии виехромосомных траисфеци- рованных генетических конструкций.

CpG-островки - последовательности ДНК от 500 до 2000 пар оснований, представ­ленные в виде кластеров неметилированных CpG -дуплетов и G/С боксов.

EST (expressed seqiuire tag) - короткие секвеиированные последовательности ДНК, изолированные из библиотек кДНК генов.

МІМ - шестизначный номер, соответствующий отдельному меиделнрующему локусу в каталоге генов человека В. Мак-Кыосика.

STS (sequence tagged sites) - короткие секвеиированные последовательности ДНК с известной геномной локализацией.

TIL-клетки - Т-лимфоциты, изолированные из опухолевых тканей.

Агбангла К., Осиновская Н.С., Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Молекулярио- геиетический анализ тандемных повторов в интроне 6В геиа ТРЕМ в некоторых популя­циях и у больных муковнсцидозом //Генетика. - 1994. - Т.28, №11. - С. 145-150.

Аллен Н„ Бартон Ш., Сурани А., Рейк В. Получение трансгеиных мышей //Биология развития млекопитающих: Методы. - М.: Мир, 1990. - С.278-298.

Асеев М.В., Скакун В.Н., Баранов B.C. Анализ аллельного полиморфизма четырех ко­ротких тандемных повторов в популяции Северо-Западного региона России //Генетнка. - 1995.-Т.31, №5. -С.705-711.

Баев АЛ Программа «Геном человека», ее возникновение, содержание и развитие //Итоги науки и техники: Геном человека: Т. 1. - М.: ВИНИТИ, 1990. - С.4-33.

Баев А.А. Вводные замечания //Итоги науки и техники: Геном человека: Т.2. - М.: ВИНИТИ, 1994.-С.З-8.

Баранов B.C. Хромосомный импринтинг и межхромосомные взаимодействия в раннем развитии млекопитающих //Успехи совр. биол. - 1988. - Т. 105, №3. - С.393-405.

Баранов B.C. Хромосомный импринтинг и наследственные болезни // Биополимеры и клетка. - 1991. - Т.7, №2. - С.73-79.

Баранов B.C. Ранняя диагностика наследственных болезней в России (современное состояние н перспективы) //Междунар. мед. обзоры. - 1994. - Т.2, №4. - С.236-243.

Баранов B.C., Гинтер Е.К. Генетические аспекты муковисцидоза //Капранов Н.И., Ра- чиискнй С.В. Муковисцидоз. - М.: Медицина, 1995. - С.8-24.

Баранов B.C., Горбунова В.Н., Иващенко Т.Э. Пренатальная диагностика, медико­генетическое консультирование и профилактика муковисцидоза (кистозного фиброза): Методические рекомендации. - М., 1991. - 30 с.

Баранов B.C., Вахарловский В.Г., Айпамазян Э.К. Пренатальная диагностика и профи­лактика врожденных и наследственных заболеваний//Акуш. и гии. - 1994. -№6.-С.8-11.

Барановская С.С., Шевцов С.П., Максимова С.П. и др. Спектр мутационных повреждений гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкегонурией г. Санкт-Петербурга //Докл. АН. - 1995. — №340. - С.709-711.

Барский В.Е., Белъговский А.И., Ершов Г.М. и др. Секвенирование ДНК генома человека //Итоги науки и техники: Геном человека. - М.: ВИНИТИ, 1994. - Т.2. - С.87-94.

Бландова З.К., Душкин В.А., Малашенко А.М., Шмидт Е.Ф. Линии лабораторных жи­вотных для медико-биологических исследований. - М.: Наука, 1983. - 190 с.

Босток К., Самнер Э. Хромосома эукариотической клетки. - М.: Мир, 1983. - 598 с.

Власова И.Е., Нечаева М.В., Власов В.В. Системы доставки нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих //Успехи совр.биол. - 1994. - Т. 114, №6. - С.715-727.

Газарян К.Г., Тарантул В.З. Геиом эукариот,- М., 1983. - 268 с.

Гайцхоки B.C. Рибосомальиая РНК. - Л., 1976.

Гембщкая Т.Е., Баранов B.C. Информация о работе IV Североамериканской конфе­ренции по муковиецндозу //Пульмонология. - 1991. - №2. - С.59-62.

Гловер, Д. Клонирование ДНК: Методы. - М.: Мир, 1988. - 535 с.

Гловер, Д. Новое в клонировании ДНК: Методы. - М.: Мир, 1989. - 367 с.

Голубовский, М.Д. Организация генотипов и форм наследственной изменчивости у эукариот //Успехи совр. биол,- 1985.-Т.100. - С.323-339.

Горбунова В.Н., Романенко О.П., Вахарловский В.Г. и др. Исследование активности ферментов амниотической жидкости в пренатальной диагностике муковнсцидоза //Ге­нетика. - 1989. - Т.25. - С. 1664-1672.

Дейвис К. Анализ генома: Методы. - М.: Мир, 1990. -243 с.

Дризе Н.И. Генотерапия. Возможности ее применения //Гемагол.трансфузнол. - 1994. - Т.39, №4.-0.39-41.

Структура и эволюция геномов //Итоги науки и техники: Молекулярная биология. М.: ВИНИТИ, 1985. - Т.21. - 279 с.

Евграфов О.В., Макаров В.Б. Диагностика мноднстрофин Дюшенна с помощью зон­дов ДНК//Журн. невропатол. н психиатрии. 1987. - Т. 87, №11. - С. 1732-1736.

Евграфов О.В., Макаров В.Б. ДНК-днагностика наследственных заболеваний //Итоги науки и техники: Генетика человека. - 1991. - Т.9. -С.53-126.

ЗенгерВ. Принципы струюурной организации нуклеиновых кислот. М.: Мир, 1987.-584 с.

Иванов П.Л. Геномная дактилоскопия; гнпервариабельные локусы и генетическое маркирование//Молекул, биол. - 1989. -Т.23. -С.341-347.

Иващенко Т.Э., Белова Е.Г., Баранов B.C. Простой и надежный метод детекции мута­ции R408W 12-го экзона гена фенилаланингидроксилазы в молекулярной диагностике фенилкетонурии//Генетика. - 1993. -Т.29. -С.862-865.

Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова ЕД. Новый механизм мута­ции у человека: экспансия тринуклеотидных повторов //Генетика. - 1995. - Т.11. -

С. 1478-1482.

Клеменс М. Трансляция эукариотических матричных РНК в бесклеточных экстрак­тах //Транскрипция и трансляция: Методы. - М.: Мнр, 1987. - С.277-326.

Козлова С.И., Семанова Е, Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Справочник. - Л.: Медицина. - 1987. - 320с.

Козлова С.И., Семанова £., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдро­мы и меднко-генетическое консультирование. Справочник. - Практика, 1996. -470с.

Конюхов БВ. Биологическое моделирование наследственных болезней. - М.: Меди­цина, 1969. -215 с.

Конюхов Б.В. Генетика развития позвоночных. - М.: Наука, 1980. -291 с.

КорочкинЛ.И. Взаимодействие генов в развитии. -М.: Наука. - 1987. -216 с.

Лебедева ИВ, Ивановская М.Г., Федоров А.Н. и др. Новый метод нерадиоактивного мечения олигонуклеотидов н использование их в качестве аллельспецифических зондов для выявления мутаций, вызывающих бета-талассемию //Молекул, бнол. - 1994. - Т.28, №4. - С.796-804.

Льют Б. Гены. - М.: Мир, 1987. - 647 с.

Майерс Р., Шеффилд В., Кокс Д. Обнаружение единичных нуклеотидных замен в ДНК: расщепление РНКазой и денатурирующий градиентный гель-элекгрофорез //Анализ генома: Методы. - М.: Мир, 1990. - С. 123-175.

Малышева О.В., Горбунова В.Н., Красильников В.В., Баранов B.C. ПДРФ-анализ и скрининг делеций в семьях больных мноднстрофией Дюшенна (МДД) //Биополимеры и клетка,- 1991.-Т.7, №2.-С.98-102.

Маниатис Т., Фрич, Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекуляр­ное клонирование. - М.: Мир, 1984.

Манк, М. Биология развития млекопитающих: Методы. - М.: Мир, 1990. - 406 с.

Методы генетики соматических клеток//Под ред. Дж.Шея. - М.: Мир, 1985. - Т. 1. -312 с.

Мирзабеков АД. Секвенирование ДНК в программе «Геном человека». Задачи н новые подходы //Итоги науки н техники: Геном человека - М.: ВИНИТИ, 1990. - Т.1. - С.88-95.

Потапова О.Ю. Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России. Ав­то реф. дисс.... канд. биол. наук. - СПб, 1994. -21 с.

Стент, Г., Кэлиндер Р. Молекулярная генетика. -М.: Мир, 1981. - 627 с.

Сурин В.Л., Асеев М.В., Жукова E.J1. и др. Выявление носителей гемофилии А прн помощи тестирования полиморфного сайта Hindlll в гене фактора VIII методом PCR //Ге­нетика. - 991. - Т. 10. - С. 1840-1845.

Сурин B.JI., Лукьяненко А.В., Тагиев А.Ф. и др. Новые полиморфные варианты гена фактора IX свертываемости крови человека//Генетика. - 1995. - Т.4. - С.528-531.

Хаффнер Р., Уиллисон К. Гибридизация in situ с мРНК на гистологических сре­зах //Биология развития млекопитающих: Методы. - М.: Мир, 1990. - С.257-276.

Хейме Б., Хиггинс С. Транскрипция и трансляция: Методы. - М.: Мир, 1987. - 399 с.

Шишкин С.С., Калинин В.Н. Медицинские аспекты биохимической и молекулярной генетики.-М.: ВИНИТИ, 1992.-215 с.

Юров Ю.Б. Молекулярная цитогенетика гетерохроматиновых районов в геноме чело­века: Автореф. дисс.... д-ра биол. наук. - М., 1987. - 35 с.

Abadie V., Lyonnet S., Maurin N„ Berthelon M. et al. CpG dinucleotides are mutation hot spots in phenylketonuria //Genomics. - 1989. - Vol.5. - P.936-939.

Ahrt A.H., Kunkel L.M. The structural and functional diversity of dystrophin //Nature Genet. -

1993. - Vol.3. - P.283-291.

Aissani B., Bernardi G. CpG islands: features and distribution in genomes of vertebrates //Gene. - 1991. - Vol. 106. - P. 173-183.

Anderson R.A., Sando G.N. Clonning and expression cDNA encoding human lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase: similarities to gastric and lingual lipases Hi. Biol. Chem. -

1991. - Vol.266. - P.22479-22484.

Anderson R.A., Byrum S.S., Coates P.M., Sando G.N. Mutations at the lysosomal acid cholesteryl ester hydrolase gene locus in Wolman disease //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1994. - Vol.91.-P.2718-2722.

Anderson R.A. etal., Sequence and organization of the human mitochondrial genome //Na­ture. - 1981. - Vol.260. - P.467-465.

Anderson W.F. Human gene therapy //Science. - 1992. - Vol.256. - P.808-813.

Antequera Fr., Bird A. Number of CpG islands and genes in human and mouse //Proc. Natl Acad. Sci. - 1993. - Vol.90. - P. 11995-11999.

Antonarakis St.E. Genome linkage scanning: systematic or intelligent? //Nature Genet. -

1994. -Vol.8.-P.211-212.

Antonarakis S.E., Kazazian H.H., Tuddenham E.G.D. Molecular Etiology of Factor VIII Deficiency in Hemophilia A//Hum. Mut. - 1995. - Vol.5. - P. 1-22

Armour J.L., Povey S., Jeremiah S., Jeffreys A.J. Systematic cloning of human minisatellites from ordered array charomid libraries //Genomics. - 1990. - Vol. 8. - P. 501-512.

Arahata, K., Hoffman E.P., Kunkel L.M. et al. Dystrophin diagnosis: comparison of dystrophin abnormalities by immunofluorescence and immunoblot analysis //Proc. Natl. Acad.Sci, USA. - 1989. - Vol.86. - P.7154-7158.

Arpaia E„ Dumbrille-Ross A, Maler T. et al. Identification of an altered splice site in Ashkenazi Tay-Sachs disease //Nature. - 1988. - Vol.333. - P. 85-86.

Acsadi G„ Massie B„ Jani A. Adenovirus-mediated gene transfer into striated muscles Hi. Mol. Med. - 1995. - Vol.73. - P. 165-180.

Aseev М., Surin V, Kaboev K, Gornostaeva N. et al. Allele frequencies and molecular diagnosis in haemophilia A and В patients from Russia and from some Asian republics of the former USSR //Prenat. Diagn. - 1994. - Vol. 14. - P.513-522.

Bar S., Barnea E., Levy Z. et al. A novel product of the Duchenne muscular dystrophy gene which greatly differs from the known isoforms in its structure and tissue distribution. //Biochem. J. - 1990. - Vol. 272. - P. 557-560.

Baranov V.S. Molecular diagnosis of some common genetic diseases in Russia and the former USSR: present and future Hi. Med. Genet. - 1993. - Vol.30. - P. 141-146.

Baranov V.S., Gorbunova V.N., Ivaschenko T.E. etal. Five years experience of prenatal diagnosis of cystic fibrosis in the former USSR //Prenat Diagn. - 1992. - Vol. 12, №7. - P. 575-586.

Barlow D.P., Lehrach H. Genetics by gel electrophoresis the impact of pulsed field gel eletrophoresis on mammalian genetics//Trends in Genet. - 1987. - Vol.3.-P. 167-171.

Behn-Krappa A., Holker /., de Silva U.S., Doetfler W. Patterns of DNA methylation are indistinguishable in different individuals over a wide range of human DNA sequences //Genomics. - 1991. - Vol. 11. - P. 1-7.

Berardi A.C., Wang A., Levine J.D. et al. Functional isolation and characterization of human hematopoietic stem cells //Science. - 1995. - Vol.267. - P. 104-107.

Berg D., Howe M.M. Mobile DNA. - Washington: Amer. Soc. Microb., 1989.

Beudet A.L., Tsui L.-C. A suggested nomenclature for designing mutations //Human Mutat. - 1993. - Vol.2, №2. - P.245-248.

Beutler E., Gelbart Т., Kuhl W. et al. Mutations in Jewish patients with Gaucher disease //Blood. - 1992. - Vol.79. - P. 1662-1666.

Bevilacqua A., Erickson E.P., Heiber V. Antisence RNA inhibits endogeneous gene expression in mouse preimplantation embryos: lack of double-stranding RNA «melting» activity //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - Vol.85. - P.831-835.

Bird A. P. CpG-rich islands and the function of DNA methylation //Nature. - 1986. - Vol.321.-P. 209-213.

Bishop D.F., Kornreich R., Desnick R.J. Sructural organization of the human alpha- galactosidase A gene: further evidence for the absence of a З-prime untranslated region //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1988. - Vol.85. - P.3903-3907.

Blake D.J., Love D.R., Tinsley J. et al. Characterization of a 4.8-kb transcript from the Duchenne muscular dystrophy locus expressed in schwannoma cells //Hum. Molec. Genet. -

1992. - Vol.l. - P. 103-109.

Bonthom D.T., Handin R.I., Kaufman R.J. etal. Structure of pre-pro-von-Willebrand factor and its expression in heterologous cells //Nature. - 1986. - Vol.324. - P.270-273.

Botstein D„ White R.L., Scolnick M.H., Davis R. W. Construction of the genetic linkage map using restriction fragment length polymorphism //Amer. J. Hum. Genet - 1980. - Vol.32. - P.314-331.

Bottema C.D.K., Bottema M.J., Ketterling R.P. et al. Why does the human factor IX gene have a G+C content of 40%? //Amer. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol.49. - P.839-850.

Bottema C.D.K., Ketterling R.P., Vielhaber E. et al. The pattern of spontaneous germ-line mntations: relative rates of mutation at or near CpG dinucleotides in the factor IX gene //Hum. Genet. - 1993. - Vol.91. - P.496-503.

Bottema C.D.K, Michels V.V., Fisch RG., Sommer S.S. Direct carrier testing for phenylketonuria by PCR amplification of specific alleles //Amplifications: A forum for PCR users. - 1990. - P.27-29.

Boyd М., Lanyon W.G., Connor J.M. Screening for molecular pathologies in Lesch-Nyhan syndrome//Human Mut. - 1993. - V.2. - P. 127-130.

Brocker-Vriends A.H.J.T., Rosendaal F.R., van Houwelingen J.C. et al. Sex ratio of the mutation frequencies in haemophilia A: coagulation assays and RFLP analysis //J. Med. Genet. -

1991. - Vol.28. - P.672-680.

Braun S.E., Aronovich E.L., Anderson RA. et al. Metabolic correction and cross-correction of mucopolysaccharidosis type П (Hunter syndrome) by retroviral-mediated gene transfer and expression of human iduronate-2-sulfatase //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1993. - Vol.90. - P. 11830- 11834.

BreakefieldX.O. Gene delivery into brain using virus vectors //Nature Genetics. - 1993. - Vol.3.-P. 187-189.

Brtnster R.L., Palmiter R.D. Introduction of genes into the germ line of animals //The Harvey Lectures Series. Harvey, 1986. - Vol. 80. - P. 1-38.

Brown M.S., Goldstein J.L., Havel R.J., Steinberg D. Gene therapy for cholesterol //Nature Genet. - 1994. - Vol.7. - P.349-350.

Bulfield G„ Siller W.G., Wight P.A.L., Moore K.G. X chromosome linked muscular dystrophy (mdx) in the mouse//Proc. Natl. Acad. Sci.- 1984. - Vol.81. - P. 1189-1192.

Bull B.C., Thomas G.R., Rommens G.M. et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to Menkes gene //Nature Genet. - 1993. - Vol.5. - P. 327-337.

Bunge S., Steglisch C., Zuther C. et al. Iduronate-2-sulfatase gene mutations in 16 patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) //Hum. Molec. Genet. - 1993. - Vol.2. - P.1871-1875.

Caplen N.J., Alton E., Middleton P.G., Dorin J.R. et al Liposome-mediated CFTR gene transfer to the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis //Nature Med. - 1995. - Vol.l, №1.-P. 39-46.

Carstea E.D., Polymeropouis M.H., Parker C.C. et al. Linkage of Niemann-Pick disease type С to human chromosome 18 //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1993. - Vol.90. - P. 2002-2004.

Cavalli-Sforza L.L., Piazza A. Human genomic diversity in Europe: a summary of recent research and prospects for the future //Eur. J. Hum. Genet. - 1993. - Vol.l. - P. 3-18.

Charlesworth B., Sniegowski P., Stephan W. The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaryotes //Nature, 1994. - Vol. 371. - P.215-220.

Chebab F.F., Johnson J., Louie E. et al. A dimorphic 4-bp repeat in the cystic fibrosis gene is in absolute linkage disequlibrium with the delF508 mutation: implications for prenatal diagnosis and mutation origin //Amer. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol.48. - P. 223-226.

Chebab F.F. Molecular diagnostics: past, present and future //Hum. Mutat. - 1993. - Vol.2, №5.-P. 321-330.

Cheng D., Chang Sh.-Y„ Gravitt P., Respess R. Long PCR //Nature. - 1994. - Vol.369. - P. 684-685.

Chung М., Raman L., Duvick L. et al. Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia type I //Nature Genet - 1993. - Vol.5.-P.254-258.

Clarke L.L., Grubb B.R, Gabriel S.E. et al. Defective epithelial chloride transport in a gene-targeted mouse model of cystic fibrosis //Science. - 1993. - Vol.257. - P. 1125-1128.

Cohen J. Naked DNA points way to vaccines //Science. 1993. - Vol.259. - P. 1691-1692.

Cohen J.C., Hogan M.E. The New Genetic Medicine. Scient. American. - 1994, Dec. - P.50-55.

Cohen-Haguenauer O. //EWGT Newsletter. - 1995. - №2.

Colledge W.H., Ratcliff R, Foster D. et al. Cystic fibrosis mouse with intestinal obstruction //Lancet. - 1992. - V.340. - P. 680.

Collins F.S. Positional cloning: let's call it reverse anymore //Nature Genet. - 1992. - Vol. 1. - P.3-6.

Collins F.S., Weissman S.M. Directional cloning of DNA fragmtnts at a large distance from an initial probe: a circularization method //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1984. - Vol.81. - P.6812-6816.

Cooney K.A., Nichols W.C., Bruck M.E. et al. The molecular defect in type IIB von Willebrand disease: identification of four potential missense mutation within the putative Gblb binding domain IIS. Clin. Invest. - 1991. -Vol.87.-P. 1227-1233.

Cooper D.N., Krawczak M. Mechanism of insertional mutagenesis in human genes causing genetic disease //Hum. Genet. - 1991. - Vol.87. - P.409-415.

Cooper D.N., Krawczak M. The mutational spectrum of single base pair substitutions causing human genetic disease: patterns and predictions //Hum. Genet. - 1990. - Vol.85. - P.55-74.

Cooper D.N., Youssoufian H. The CpG dinucleotide and human genetic disease //Hum. Genet.- 1988.-Vol.78.-P.151-155.

Copeland N.G., Jenkins N.A., Gilbert D.J. et al. A genetic linkage map of the mouse: current applications and future prospects //Science. - 1993. - Vol.262. - P.57-65.

Cotton R.G.H. Heterogeneity of phenylketonuria at the clinical, protein and DNA levels //J. Inherit. Metabol. Dis. - 1990. - Vol.13. - P.739-750.

Cotton R.G.H. Detection of mutations in DNA and RNA by chemical cleavage //Methods in Molecular Biology. - 1990. - Vol.7. - P.3-12.

Cotton R.G.H., Malcolm A.D.B. Mutation detection //Nature. - 1991. - Vol.353. - P.582-583.

Cox D. W., Fraser F.C., Sass-Kortsak A. A genetic study of Wilson’s disease: evidence for heterogeneity //Amer. J. Hum. Genet. - 1972. - Vol.24. - P.646-666.

Cox G.A., Cole N.M., Matsumura K. et al. Overexpression of dystrophiu in transgenic mdx mice eliminates dystrophic symptoms without toxicity //Nature. - 1993. - Vol.364. - P.725-729.

Crystal R.G. The gene as the drug //Nature Med. - 1995. - Vol. 1, №1. - P. 15-17.

Crystal R.G., MaElvaney N.G., Rosen/eld M. et al. Administration of an adenovirus con­taining the human CFTR cDNA to the respiratory tract of individuals with cystic fibrosis //Na­ture Genet. - 1994. - Vol.8. - P.42-51.

Culver K.W. Gene Therapy: A handbook for physicians. - N.-Y.: May Ann Liebert Inc. Publ, 1994. - 117p.

Davies J.P.. Winchester B.G., Malcolm S. Mutation analyses in patients with the typical form of Anderson-Fabry disease//Hum. Molec. Genet - 1993. - Vol.2. - P. 1051-1053.

Dean М., White M.B., Amos J.A. et al. Multiple mutations in highly conserved residues are found in mildly affected cystic fibrosis patients //Cell. - 1990. - Vol.61. - P. 863-870.

Decorte R, Cassiman J.J. Forensic medicine and the polymerase chain reaction technique //J. Med. Genet. - 1993. - Vol.30. - P.625-633.

Decorte R., Hilliker C., Marynen P., Cassiman J.-J. Rapid and simple detection of minisatellite regions in forensic DNA samples by polymerase chain reaction combined with a chemiluminescence method //TIG. - 1990. - Vol.6. - 172 p.

DeMarchi J.M., Richards C.S., Fenwick R.G., Pace R, Beaudet A L. A robotics-assisted procedure for large scale cystic fibrosis mutation analysis //Hum. Mutat. - 1994. - Vol.4, №4. - P.281-290.

Dietrich W.F., Miller J.C., Steen RG., Merchant M. et al. A genetic map of the mouse with 4006 sequence length polymorphisms //Nature Genet. - 1994. - Vol.7. - P.220-245.

Dignam J., Lebovitz R, Roeder R. Accurate transcription initiation by RNA polymerase II in soluble extract from isolated mammalian nuclei //NAR. - 1983. - Vol. 11. - P. 1475-1489.

DiLella A.G., Kwok S.C.M., Ledley F.D., Marvit J., Woo S.L.C. Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanin hydroxylase gene //Biochemistry. - 1986 - Vol.25. - P.743-749.

DiLella A.G., Marvit J., Lidsky A.S., Guttler F., Woo S.L.C. Tight linkage between a splicing mutation and a specific DNA haplotype in phenylketonuria //Nature. - 1987. - Vol.322. - P.799-803.

Doetschman T.G., EistetterH., Katz М., Schmidt W., KemlerR. The in vitro development of blastocyst-derived embryonic stem cell lines: formation of visceral yold sac, blood islands and myocardium //J. Embryol. Exp. Morphol. - 1985. - Vol.87. - P.27-45.

Doetschman T.G., Williams P., Maeda N. Establishment of hamster blastocyst-derived embryonic stem (ES) cells //Dev. Biol. - 1988. - Vol.127. - P.224-227.

Dombroski B.A., Mathias S.L., Nanthakumar E J. et al. Isolation of an active human transposable element //Science. - 1991. - Vol.254. - P. 1805-1808.

Donner М., Kristoffersson A.C., Lenk H. et al. Type I1B von Willebrand's disease: gene mutations and clinical presentation in nine families from Denmark, Germany and Sweden IIBrit. J. Haemat. - 1992. - Vol.82. - P.58-65.

Dorin JR., Dickinson P., Alton E.W. et al. Cystic fibrosis in the mouse by targeted insertional mutagenesis //Nature. - 1992. - Vol.359. - P.211-215.

Dyban A.P., Baranov VS. Cytogenetics of Mammalian Embryonic Development. - Oxford: Oxford Univ. Press, 1987. - 362 p.

Edwards A., Civitello A., Hammond H.A., Caskey C.T. DNA typing and genetic mapping with trimeric and tetrameric tandem repeats //Amer. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol.49. - P.746-756.

Edwards A., Foss H., Rice P. et al. Automated DNA sequencing of the human HPRT lo­cus //Genomics. - 1990. - Vol.6. - P.593-608.

Eiken H.G., Odland E„ Boman H. //NAR. - 1991. - Vol. 19, №7. - P. 1427-1430.

Eisensmith R.C., Okanc Y„ Dasovich M. et al. Multiple Origins for Phenylketonuria in Europe//Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol 51.-P. 1355-1365.

Eng C.M., Resnic-Silverman L.A., Niehaus D.G., Astrin K.N., Desnlck R.J. Nature and frequency of mutations in the alpha-galactosidase A gene that cause Fabry disease //Amer. J. Hum. Genet. - 1993. - Vol. 53. - P. 1186-1197.

EngelhardI J.F., Yankaskas J.R., Wilson J.M. In vivo retroviral gene transfer in to human bronchial epithelia of xenografts //J. Clin. Invest. - 1992. - Vol.90. - P.2598-2607.

Erickson RP. Minireview: creating animal models of genetic diseases //Amer. J. Hum. Genet. - 1988. - Vol.43. - P.382-386.

Erlich H.A. PCR-Technology /Perkin-Elmer Cetus. - 1993. - 247 p.

Essen A.I, Abbs St., Baiget M. et al. Paternal origin and germ-line mosaicism of deletions and duplications of the dystrophin gene: European study //Hum. Genet. - 1992. - Vol.88. - P.249-257.

Estivill X, Williamson R. A rapid method to identify cosmid containing rare restriction sites //NAR. - 1987. - Vol.15. -P.1415-1425.

Evans M.G., Kaufman M. Establishment in culture of pluripotentia! cells from mouse embryos. Nature. - 1981. - Vol.292. - P. 154-156.

Evgrafov О. V, Polyakov A. V, Dzenis I.G., Baharev V.A. Preliminary investigation of mu­tations in 21-hydroxylase gene in patients with congenital adrenal hyperplasia in Russia //Hum. Mutat. - 1995. - Vol.5. - P.131-136.

Fields Ch. Adams M.D., White O., Venter J.Cr. How many genes in the human genome? //Na­ture Genet. - 1994. - Vol.7. - P.345-346.

Fink J.K., Correll P.H., Perry L.K., Brady R.O., Karlsson S. Correction glucocerebrosidase deficiency after retrovirus-mediated gene transfer into hematopoietic progenitor cells from patients with Gaucher disease //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1990. - Vol.87. - P.2334-2338.

Flomen R.H., Green E.P., Green P.M., Bentley D.R., Giannelli F. Determination of the organization of coding sequences within the iduronate sulfatase (IDS) gene //Hum. Molec.Genet. -

1993. -Vol.2.-P. 5-10.

Fodde R., Losekoot M. Mutation detection by denaturating gradient gel electrophoresis (DGGE) //Hum. Mutat. - 1994. - Vol.3, №2. - P. 83-94.

Fowler M.L., Nakai H„ Byers M.G. et al. Chromosome 1 localization of the human alpha- L-fucosidase structural gene with a homologous site on chromosome 2 //Cytogenet. Cell Genet -

1986. -Vol.43.-P. 103-108.

Freije D., Schlessinger D. A 1.6-Mb contig of yeast artificial chromosomes around the human factor VIII genes reveals three regions homologous to probes for the DXS115 locus and two for the DXYS64 locus //Amer. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol.51. - P.66-80.

Fajita R., Hanauer A., Vincent A. et al. Physical mapping of two loci (D9S15 and D9S5) tightly linked to Friedreich ataxia locus (FRDA) and identification of nearby CpG island by pulsed field gel electrophoresis //Genomics. - 1991. - Vol. 10. - P.915-920.

Galjart N.J., Gillemans N., Harris A. et al. Expression of a cDNA encoding the human 'protective protein' associated with lysosomal beta-galactosidase and neuraminidase: homology to yeast proteases //Cell. --1988. - Vol.54. - P.755-764.

Gardner R.L. Production of chimeras by injecting cells or tissue into the blastocyst //Me­thods in Mammalia Reproduction. - NY, 1978. - P.137-166.

Gerrard A.J., Hudson D.L., Brcnvnlee G.G., Watt F.M. Towards gene therapy for haemophilia В using primary human keratinocytes //Nature Genet. - 1993. - Vol.3. - P. 180-183.

Giannelli F„ Green P.M., High K.A. et al. Haemophilias B: database of point mutations and short additions and deletions - fourth edition //NAR. - 1993. - Vol.21. - P.3075-3087.

Giannelli F., Saad S., Montandon A.J. et al. A new srategy for the genetic councelling of diseases of marked mutational heterogeneity: haemophilia В as a model //J. Med. Genet.- 1992. - Vol.29. - P.602-607.

Gibbons A. Biotech's second generation //Science. - 1992. - Vol.256. - P. 766-768.

Gibbs R.A.. Caskey C.T. Identification and localization of mutations at the Lesch-Nyhan locus by ribonuclease A cleavage //Science. - 1987. - Vol.236. - P.303-305.

Gibbs R.A., Nguyen P.-N., NcBride L.J. et al. Identification of mutation leading to the Lesch- Nyhan syndrome by automated direct DNA sequencing of in vitro amplified cDNA //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - Vol.86. - P. 1919-1926.

Gilbert W. The Code of Codes /Eds Kevles D.J.,Hood L.Cambridge: Harvard Univ. Press,

1992. - P. 83-97.

Giquel C„ Cabrol S., Schneid H., Girard F„ LeBouc Y. Molecular diagnosis of Turner's syndrome //J. Med. Genet. - 1992. - Vol.29. - P. 545- 551.

Glavac D., Dean M. Optimization of the single-strand conformation polymorphism (SSCP) technique for detection of point mutations //Hum. Mutat. - 1993. - Vol.2, №5. - P. 404-414.

Goltsov A.A., Eisenmith R.C., Kortecki D.S. et al Associations between Mutations and VNTR in the Human Phenylalanine Hydroxylase Gene //Amer. J. Hum. Genet - 1992. -Vol.51. - P. 627-636.

Golubovsky M. Mobile genetics and forms of heritable changes in eukaryotes //Біополімері и клетка. - 1995. - Vol.! 1, №2. - P. 29-38.

Gonzalez-Pastor J.E., San Millan J.L., Moreno F. The smallest known gene //Nature. -

1994. - Vol.369. - P.281.

Goodfellow P.N. Variation is now the theme //Nature. - 1992. - Vol.359. - P. 777-778.

Gray 1.С., Jeffreys A.J. Evolutionary transience of hypervariable minisatellites in man and the primates //Proc. R. Soc. Lond. - 1991. - V.243. -P.241-253.

Green P.M., Montandon A. J., Bentley D.R., Giannelli F. Genetics and molecular biology of haemophilias A and В //Blood Coagnlation Fibrinolysis. - 1991. - Vol.2. - P. 539-565.

Green P.M., Montandon A.J, Bentley D.R et al. The incidence and distribution of CpG -TpG transitions in the coagulation factor IX gene. A fresh look at CpG mutational hotspots //NAR. - 1990. - Vol. 18, № 11. - P.3227-3231.

Grompe M. The rapid detection of unknown mutations in nucleic acids //Nature Genet. -

1993. -Vol.5. -P. 111-116.

Guise K.S., Korneluk R.G., Waye J. et al. Isolation and expression in Escherichia coli of a cDNA clone encoding human beta-glucuronidase//Gene. - 1985. - Vol.34. - P.105-110.

Gutierrez-Hartmann A., Siddiqui S., Loukin S. Selective transcription and DNase 1 protection of the rat prolactin gene by GH3 pituitary cell-free extracts //Proc. Natl. Acad. Sci.-

1987.-Vol.84.-P.5211-5215.

Guttler F, Woo S.L.C. Molecular genetics of PKU //J. Inherit. Metabol.Dis.9, suppl.l. - 1986,- P.58-68.

Gyapay G., Morissette J., Vignal A., Dib C. et al. The 1993-94 Genethon human genetic linkage map //Nature Genet. - 1994. - Vol.7. - P.246-339.

Homes B.D., Higgins S.J. Transcription and translation: a practical approach. - Oxford: JRL Press, 1984.

Hanahan D. Transgenic mice as probes into complex systems //Science. - 1989. - Vol. 246. - P. 1265-1275.

Hansen E„ Fernandes K, Goldspink G. et al. Strong expression of foreign genes following direct injection into fish muscle //FEBS. - 1991. - Vol.290. - P.73-76.

Hasty P., Ramirez-Solis R, Krumlauf R., Bradley A. Introduction of a subtle mutation into the Hox-2.6 locus in ES cells //Nature. - 1991. - Vol.350. - P. 243-246.

Heng H.H.Q., Xie B„ Shi X.-M.. Tsui L.-C., Mahuran D.J. Refined mapping of the GM2 activator protein (GM2A) locus to 5q3I.3-q33.I, distal to the spinal muscular atrophy locus //Ge­nomics. - 1993. - Vol. 18. - P.429-431.

Heyningen V. One gene - four syndromes. Nature. - 1994. - Vol.367. - P. 319-320.

Higuchi M„ Antonarakis S.E., Kasch L. et al. Molecular characterization of mild-to- moderate haemophilia A: detection of the mutation in 25 of 29 patients by denaturing gel electrophoresis//Proc. Natl. Acad. Sci. - 1991,-Vol.88.-P.8307-8311.

Higuchi R., von Beroldingen C.H., Sensabaugh G.F., Erlich H.A. DNA typing from single hairs //Nature. - 1988. - Vol.322. - P.543-546.

Hirst M.C., Bamicoat A., Flynn G. et al. The identification of a third fragile site, FRAXF, in Xq27-q28 distal to both FRAXA and FRAXE //Hum. Mol. Genetics. - 1993. - Vol.2, №2. - P. 197-200.

Hodgson C.P. The vector void in gene therapy. //BioTechnology. - 1995. - Vol. 13. - P.222-225.

Hoffman E.P., Kunkel L.M., Angelini C. et al. Improved diagnosis of Becker muscular dystrophy by dystrophin testing //Neurology. - 1989. - Vol.3 9. - P. 1011-1017.

Hoffman M. New vector delivers genes to lung cells //Science. - 1991. - Vol.252. - P.374.

Hogan B., Constantini Fr., Lacy E. Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual /Cold Spring Harbor Lab., 1986. - 332p.

Holmberg /., Berntor £., Nilsson I.M. Two new candidate mutations in type IIA von Willebrand disease (Arg834-Gly, G!y834-Arg) and one polymorphism (Tyr821-Cys) in A2 region of the von Willebrand factor //Throm.and haem. - 1993. - Vol.70, №2283. - P.459.

Hooper М., Hardy K., Handyside A. et al. HPRT - deficient (Lesch-Nyhan) mouse embryos derived from germline colonization by cultured cells //Nature. - 1987. - Vol.326. - P.292-295.

Hopwood J.J., Bunge S., Morris C.P. et al. Molecular basis of mucopolysaccharidosis type II: mutations in the iduronate sulfatase gene //Hum. Mutat. - 1993. - Vol.2. - P.435-442.

Horowitz M, Zimran A. Mutations causing Gaucher disease//Hum. Mutat - 1994.-Vol.3.-P. 1-11.

Ни X., Worton R.G. Partial gene duplication as a cause of human disease //Hum. Mutat. - 1992.-VoU.-P.3-12.

Hubert R„ MacDonald M„ Gusella J., Arnheim N. High resolution localisation of recombination hot spots using sperm typing //Nature Genetics. - 1994. - Vol.7. - P.420-424.

Huntington's Disease Collaborative Reseach Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes //Cell. - 1993. - Vol.72.-P.971-983.

IannuzziM.C., Collins F.S. Reverse genetics and cystic fibrosis //Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1.990. - Vol.2. - P.309-316.

Ikonen E., Baumann М., Gorn K. et al. Aspartilglucosaminuria: cDNA encoding human aspartilglucosaminidase and the missense mutation causing the disease //EMBO J. - 1990. - Vol.10. - P.51-58.

Ikonen E., Peltonen L Mutations causing aspartilglucosaminuria (AGU): a lysosomal accumulation disease //Hum. Mut. - 1992. - Vol. 1. -P.361-365.

1SCN: An international system for human cytogenetic nomenclature //Cytogen. Cell Genet. - 1978. - Vol.21. - P.309-404.

Ivaschenko T.E., Baranov F.S. Rapid and efficient PCR/Styl test for identification of common mutation R408W in phenylketonuria patients HI. Med. Genet - 1993. - №30. - P. 153-154.

Jacob F., WollmanE. Sexuality and genetics of bacteria - N.-Y.: Acad. Press, 1961.

Jagadeeswaran P., Lavelle D.E., Kaul R., Mohandos Т., Warren S.T. Isolation and characterization of human factor IX cDNA: identification ofTaq 1 polymorphism and regional assignment//Somat. Cell Molec. Genet. - 1984. - Vol. 10. - P.465-473.

Jeffreys A.J., Royle NJ, Wilson V., Wong Z Spontaneous mutation rates to new length alleles at tandem-repetitive hypervariable loci in human DNA //Nature. - 1988. - Vol.332. - P.278-281.

Jeffreys A.J., Turner М., Debenham P. The efficiency of multilocus DNA fingerprint probes for individualization and establishment of family relationships, determined from extensive casework //Amer. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol.48. - P.824-840.

Jeffreys A.J., Wilson V., Thein S.L. Hypervariable «minisatellite» regions in human DNA //Na­ture. - 1985. - Vol.314. - P.67-73.

Jin W.-D., Jackson C.E., Desnick R.J., Schuchman E.H. Mucopolysaccharidoses type VI: identification of the three mutations in the arylsulfatase В gene of patients with the serve and mild phenotypes provides molecular evidence for genetic heterogeneity //Amer. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol.SO. - P.79S-800.

Jolly D.J., Okayama H., Berg P. et al. Isolation and characterization of full-length expressible cDNA for human hypoxanthine phosphoribosyltransferase IIProc. Natl. Acad. Sci. - 1983. - Vol.80. - P.477-481.

Kalaydjieva L„ Dworniczak B„ Aulehla-Schob C. Silent mutations in the phenylalanin hydroxylase gene as an aid to the diagnosis of phenylketonuria //J. Med. Genet. - 1991. - Vol.28. - P.686-690.

Kaneda Y„ Hayes H., Uchida T. et al. Regional assigment of five genes on human chromosome 19 //Chromosoma. - 1987. - Vol.95. - P.8-12.

Kao F.-T. Somatic cell genetics and gene mapping //Int. review of cytology. - 1983. - Vol.85. - P.I09-146.

Kao F.-T. Human genome structure //Int. review of cytology. - 1985. - Vol.96. - P.51-88.

Kaplan J.-C., Kahn A., Chelly J. Illegitimate transcription: its use in the study of inherited diseases //Hum. Mutat.- 1992,- Vol.l, №5. - P.357-360.

Kawaguchi Y., Okamoto Т., Taniwaki M. et al. CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1 //Nature Genet. - 1994. - Vol.8. - P.221-227.

Kay M.A., Rothenberg S., Landen CM et al. In vivo gene therapy of hemophilia B: sustained partial correction in factor ІХ-deficient dogs //Science. - 1993. - Vol.262. - P. 117-119.

Kay M.A., Woo S.L.C. Gene therapy for metabolic disorders //Trends in Genet - 1994. - Vol. 10, №7. - P.253-257.

Kazazian H.H., Jr., Wong C., Youssoufian H. et al. Haemophilia A resulting from de novo insertion of LI sequences represent a novel mechanism for mutation in man //Nature. - 1988. - Vol.332.-P.164-166.

Kerem B„ Rommens J.M., Buchanan J.A. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis //Science. - 1989. - Vol.245. - P. 1073-1080.

Kidd K.K., Bowcock A.M., Schmidtke J., et al. Report of the DNA committee and catalogs of cloned and mapped genes and DNA polymorphisms //Cytogenet Cell Genet. - 1989. - Vol.45. - P.622-947.

King S., Ljung R., Sjorin E. et al Origin of mutation in sporadic cases of haemo- philia-B //Europ. J. Haemat.1992. - Vol.48. - P.142-145.

Klein C.J., Coovert D.D., Bulman D.E. et al. Somatic reversion/suppression Duchenne muscular dystrophy (DMD): evidence supporting a frame-restoring mechanism in rare dystrophin-positive fibers //Amer. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol.50. - P.950-959.

Klein J., Klein D., Figueroa F. Should the neuraminidase locus be considered as part of the major histocompactibility complex? //Hum. lmmun. - 1986. - Vol.15. - P.396-403.

Klima H, Ulrich K, Aslanidis C. et al. A splice junction mutation cause deletion of a 72- base exon from the mRNA for lysosomal acid lipase in a patient with cholesteryl ester storage disease //J. Clin. Invest. - 1993. - Vol.92. - P. 2713-2718.

Knight R.A., Osborne L.2, Santis G., Hodson M.E. //Pediatr. Pulmonol. - 1991. - Suppl 6. - P. 243A.

Knight S.J.L., Flannery A.V., Hirst M.C. et al. Trinucleotide repeat amplification and hypermethylation of a CpG island in FRAXE mental retardation //Cell. - 1993. - Vol.74. - P.127-134.

Koeberl D.D., Bottema C.D.K., Ketterling R.P. Bridge Mutations causing hemophilia B: direct estimate of the underlying rates of spontaneous germ-line transitions, transversions, and deletions in a human gene //Amer. J. Hum. Genet. - 1990. - Vol.47. - P.202-217.

Koenig М., Monaco A.P., Kunkel L.M. The complete sequence of dystrophin predicts a rod­shaped cytoskeletal protein //Cell. - 1988. - Vol.53.-P.219-228.

Kogan S.C., Doherty M„ GilschierJ. An improved method for prenatal diagnosis of genetic diseases by analysis of amplified DNA sequences //New England J. Med. - 1987. - Vol.15. - P.985-990.

Koide R., lkeuchi Т., Onodera O. et al. Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) //Nature Genet. - 1994. - Vol.6. - P.9-13.

Komreich R., Bishop D.F., Desnick RJ. Alpha-galactosidase A gene rearrangement causing Fabry disease: identification of short direct repeats at breakpoints in an Alu-rich gene //J Biol. Chem. - 1990. - Vol.265. - P.9319-9326.

Kresse H., Wiesmann U., Cantz M. et al. Biochemical henerogeneity of the Sanfilippo syndrome: preliminary characterization of two deficient factors //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1971. - Vol.42. - P.892-898.

Kretz K.A., Cripe D., Carson J.S. et al. Structure and sequence of the human alpha-L- fucosidase gene and pseudogene//Genomics. - 1992. - Vol. 12. - P.276-280.

Kuehn M.R, Bradley A., Robertson E.J., Evans MJ. A potential animal model for Lesch- Nyhan syndrome through intoduction of HPRT mutations into mice //Nature. - 1987. - Vol.326. - P.295-298.

Kunkel L.M., Monaco A.P., Middlesworth W. Specific cloning of DNA fragments absent from the DNA of a male patient with an X chromosome deletion //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1985. - Vol.82. - P.4778-4782.

Kunkel et al. (76 соавторов, работающих в 24 институтах мира) Analysis of deletions in DNA from patients with Becker & Duchenne muscnlar dystrophy //Nature. - 1985. - Vol.322. - P.73-77.

Kurachi K, Davie E. W. Isolation and characterization of a cDNA coding for human factor IX //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1982. - Vol.79. - P.6461-6464.

Kurimasa A., Ohno K, Oshimura M. Restoration of cholesterol metabolism in 3T3 cell lines derived from the sphingomyelinosis mouse (spm/spm) by transfer of a human chromosome 18 //Hum. Genet. - 1993. - Vol.92. - P. 157-162.

Labosky P.A., Barlow D.P., Hogan B.L.M. Mouse embryonic germ (EG) cell lines: transmission through the germline and differences in the methylation imprint of insulin-like growth factor 2 receptor (lgf2r) gene compared with embryonic stem (ES) cell lines //De­velopment. - 1994. - Vol. 120. - P.3197-3204.

Lakich D., Kazazian H.H., Antonarakis St.E., Gitschier J. Inversion disrupting the factor VIII gene are common cause of sever haemophilia A //Nature Genet. - 1993. - Vol.5. - P.236-241,

Landegren U.N. Ligation-based DNA diagnosis //BioAssays. - 1993. - Vol.15. №11. - P.761-765.

La Spada A.R';\ Wilson E.M., Lubahn D.B. et al. Androgen receptor gene mutation in X- linked spinal and bulbar muscular atrophy //Nature Genet. - 1991. - Vol.352. - P.77-79.

Latchman D C. tiermline gene therapy? //Gene Therapy. - 1994. - Vol.l, №5. - P.277 -279.

Ledley F.D. Somatic gene therapy for human disease: a problem of eugenics? //TIG. - 1987. - Vol.3, №4. - P. 112-115.

Lefebvre S., Burglan L., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy - determining gene//Cell. - 1995. - Vol.80. - P.165-185.

Leiner E.H., Beamer W.G., Shultz ID., Baker J.E., Lane P.W. Mouse models of genetic diseases. - 1987. - Voi.23. - P.221-227.

Lerman L.S., Silverstein K. //Methods Enzymol. - 1987. - Vol. 155. - P.482-501.

Levinson B., Kenwrick S., Lakich D„ Hammonds G., Gitschier J. A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene //Genomics. - 1990. - Vol.7. - P. 1 -11.

Levran O., Desnick R.J., Schuchman E.H. Identification and expression of a common missense mutation (L302P) in the acid sphingomyelinase gene of Ashkenazi Jewish type A Niemann-Pick disease patients //Blood. - 1991. - Vol.80. - P.2081-2087.

Lewin B. Genes.- 4 ed.- Oxford: Oxford Univ. Press, 1990. - 81 p.

Li C„ Gyllensten U.B., Cui X. et al. Amplification and analysis of DNA sequences in single human, sperm and diploid cells //Nature. - 1988. - Vol.335. - P.414-417.

Lindsay S., Bird A.P. Use of restriction enzymes to detect potential gene sequences in mammalian DNA//Nature. - 1987. - Vol.327. - P.336-338.

Litjens Т., Baker E.G., Beckmann K.R Chromosomal localization of ARSB, the gene for human N-acetylgalactosamine-4-sulfalase //Hum. Genet. - 1989. - Vol.82. - P.67-68.

Litjens Т., Morris C.P., Robertson E.F. et al. An N-acetylgalactosamine-4-sulfatase mutations (delta-G-238) results in a serve Maroteaux-Lamy phenotype //Hum. Mutat. - 1992. - Vol.l.-P.397-402.

Lowenstein P.R. Molecular neurosurgery: mending the brolen brain //Bio/Technology. -

1994. -Vol. 12.-P. 1075-1080.

Lundin L.-G. A gene (Bmm) controlling beta-mannosidase activity in the mouse is located in the distal part of chromosome 3 //Biochem. Genet. - 1987. - Vol.25. - P.603-610.

Lynch D.C., Zimmerman 7.C., Collins C.J.et al. Molecular cloning of mRNA for human von Willebrand factor //Clin. Res. - 1985. - Vol.33. - P.548.

Mancuso D.J., Tuley E.A., Westfild LA. et al. Human von Willebrand factor gene and pseudogene: structural analysis and differentiation by polymerase chain reaction //Biochemistry. - 1991. - Vol.30. - P.253-269.

Mancuso D.J., Tuley E.A., Westfild L.A. et al. Structure of the gene for human von Willebrand factor//J. Biol. Chem. - 1989. - Vol.254.-P.195l4-l9527.

Mandel J.-L. Trinucleotide diseases on the rise //Nature Genet. - 1994. - Vol.7. - P.453-455.

Manley J. et al DNA-dependent transcription of adenovirus genes in a soluble whole-cell extract //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1986. - Vol.77. - P.3855-3859.

Marcus S., Christensen E„ Malm G. Molecular analysis of the mutations in five unrelated patients with the Lesch-Nyhan syndrome //Human Mut. - 1993. - Vol.2. - P.473-477.

Marshall E. A strategy for sequencing the genome 5 years early //Science. - 1995. - Vol.267. - P.783-784.

Maslen C.L., Illingworth D.R. Molecular genetics of cholesteryi ester hydrolase deficien­cy //Amer. J. Hum. Genet. - 1993. - Vol.53 (suppl.). - P.926.

Masuno M„ Tomatsu S., Nakashima V. et al. Mucopolysaccharidoses IVA: assignment of the human N-acetylga!actosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS) gene to chromosome 16q24 /'/Ge­nomics. - 1993. - Vol. 16. - P.777-778.

Mazurier C. Von Willebrand disease masquerading as haemophilia A //Thromb. Haemost. - 1992.-Vol. 67.-P.391-396.

McClintock B. The significance of responses of the genome to challenge //Science. - 1984. - Vol.226.-P.792-801.

McElreavey K., Vilan E., Abbas N.. Herskowitz I., Fellous M. A regulatory cascade hypothesis for mammalian sex determination: SRY repress a negative regulator of male development //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1993. - Vol.90. - P.3368-3372.

McGinnis M.J., Kazazian H.H., Jr. Hoyer. Spectrum of mutations in CRM-positive and CRM-reduced haemophilia A //Genomics. - 1993. - Vol.l 5. - P.392-398.

Mclnnes B„ Potier М., Wakamatusi N. et al. An unusial splicing mutation in the HEXB gene is associated with dramatically different phenotypes in patients from different racial backgrounds //J. Clin. Invest. - 1992. - Vol.90. - P.306-314.

McKusick У.А. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorders.-11 ed.- Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1994.

McKusick V.A., Amberger J.S. The morbid anatomy of the human genome: chromosomal location of mutations causing disease Hi. Med. Genet. - 1993,- Vol.30, №1. - P. 1-26.

McKusick V.A.. Ruddle F.H. //Science. - 1977. - Vol.196. - P.390-405.

Melton D. W. Gene targeting in the mouse //BioAssay. - 1994. - Vol.16, №9. - P. 633-638.

Mercier B„ Gaucher C„ Mazurier C. Characterization of 98 alleles in 105 unrelated individuals in the F8vWF gene//NucI. Acids Res. - 1991. - Vol. 19. - P.4800.

Miciak A., Keen A., Jadayel D., Bundey S. Multiple mutation in an extended Duchenne muscular dystrophy family //J. Med. Genet. - 1992. - Vol.29. - P. 123-126.

Miller A.D. Human gene therapy comes of age //Nature. - 1992. - Vol.357. - P.455-460.

Miller R.D., Hoffmann J. W., Powell P.P. et al. Cloning and characterization of the human beta-glucuronidase gene //Genomics. - 1990. - Vol.7. - P.280-283.

Milot E„ Belmaaza A., Wallenburg J.C.et al. Chromosomal illegitimate recombination in mammalian cells is associated with intrinsically bent DNA elements //EMBO J. - 1992. - Vol.l l,№13.-P.5063-5070.

Monlandon A.J., Green P.M., Bentley D.R etal. Direct estimate of the haemophilia В (fac­tor IX deficiency) mutation rate and of the ratio of the sex-specific mutation rates in Sweden //Hum. Genet. - 1992. - Vol.89. - P.319-322.

Monlandon A.J., Green P.M., Bentley D. R. et al. Two factor IX mutations in the family of an isolated haemophilia В patient: direct carrier diagnosis by amplification mismatch detection //Hum. Genet. - 1990. - Vol.85. - P.200-204.

Morel Y„ Miller W.L Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency//Adv. in Hum. Genet. -N.-Y.: Plenum Press, 1991. - Vol.20. - P. 1-67

Morral N.. Nunes V„ Casals Т., Estivill X. CA/GA microsatellite alleles within the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene are not generated by unequal crossing-over //Genomics. - 1991. - Vol. 10. - P.692-698.

Moskowitz S.M., Tieu P.T., Neufeld E.F. Mutation in Scheie syndrome (MPS IS): a G-to-A tran­sition creates new splice site in intron 5 of one ШиА allele //Hum. Mutat -1993.-Vol.2. - P. 141-144.

Mosna G„ Fattore S., Tubiello G. et al. A homozygous missense arginine to histidine substitution at position 482 of the beta-galactosidase in an Italian infantile GMl-gangliosidosis patient //Hum. Genet. - 1992. - Vol.90. - P.247-250.

Mouchiroud D., D'Onofrio G„ Aissani B. et al. The distribution of genes in the human genome //Gene. - 1991. - Vol. 100. - P. 181 -187.

Myerowitz R, Costigan F.S. The major defect in Ashkenazi Jews with Tay-Sachs disease is an insertion in the gene for the alpha-chain of beta-hexosaminidase III. Biol. Chem. - 1988. - Vol.263. - P.18587-18589.

Nakamura Y„ Leppert М., O'Connell P., et al. Variable number of tandem repeat (VNTR) markers for human gene mapping//Science. - 1987. - Vol.235. - P. 1616-1622.

Navon R, Praia R.L. The mutations in Ashkenazi Jews with adult G(M2)-gangliosidosis, the adult form of Tay-Sachs disease //Science. - 1989. - Vol.243. - P. 1471-1474.

Naylor J.A., Green P.M., Rizza C.R, Giannelli F. Analysis of factor VIII mRNA reveals defects in everyone of 28 haemophilia A patients //Hum. Molec. Genet. - I993.-VoI.2.-P.ll-17.

Neote K, Mclnnes B., Mahuran D.J., Gravel RA. Structure and distribution of an Alu-type deletion mutation in Sandhoff disease III. Clin. Invest. - 1990. - Vol.68. - P. 1524-1531.

Newton C.R., Summers C„ Schwarz M.J. et al. Amplification refractory mutation system for prenatal diagnosis and carrier assesment in cystic fibrosis //Lancet - 1989. - Dec23/30. - P. 1481-1482.

Ngo I.S.L., Pace R., Richard M.V et al. Methods for analysis of multiple cystic fibrosis mutations //Hum. Genet. - 1991. - Vol.87. - P.613-617.

Non-radioactive in situ hybridization: Application manual //Boehringer Mannheim. Biochemica. - 1992. - 75 p.

Noshimoto J., Nanba E., Inui K. GM1-gangliosidosis (genetic beta-galactosidase deficiency): identification of four mutations in different clinical phenotypes among Japanese patients//Amer. J. Hum. Genet - 1991. - Vol.49. - P.566-574.

O'Brien St.J. Genetic Maps: Locus Maps of Complex Genomes. - Book 5, Human Maps: Cold Spring Harbor Lab. Press, 1993. - 310 p.

Ogasawara N.. Stout G.T., Goto H. et al. Molecular analysis of a famile Lesch-Nyhan patient//J. Clin. Invest. - 1989. - Vol.84. - P. 1024-1027.

Oohira Т., Yoshida M.C., Matsuda I. Additional evidence for the location of the alpha- neuraminidase gene on chromosome 6//Jpn. J. Hum. Genet. - 1986. - Vol.31. - P.309-310.

Orita M„ Iwahana Я, Kanazawa Я, Sekya T. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single cell conformation polymorphism //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - Vol.86. - P.2766-2770.

Orr H. Т., Chung M-Y., Banfl S. et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1 //Nature Genet. - 1993. - Vol.4. - P.221-226.

Oshima A., Kyle J.W., Miller RD. et al. Cloning, sequencing, and expression of cDNA for human beta-glucuronidase //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1987. - Vol.84. - P.685-689.

Oshima A., Tsuji A., Nagao Y. Cloning, sequencing, and expression of cDNA of human beta-galactosidase //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1988. - Vol. 157. - P.238-244.

OttJ. Analysis of human linkage. - Baltimore: J.H. Univ. Press, 1985.

Ott J. Analysis of Human Genetic Linkage. - Baltimore: J. H. Univ. Press, 1991.

Oudet C., Hanauer A., Clemens P., Caskey Th., Mandel J.-L. Two hot spots of recombination in the DMD gene correlate with the deletion prone regions //Hum. Mol. Genet. - 1992. - Vol. 1, №8. - P.599-603.

Palmiter R.D., Brinster R.L. Transgenic mice //Cell. 1985. - Vol.41. - P.343-345.

Pande Я, Chester A., Lie Я Concomitant occurrence of mucopolysaccharidosis IIIB and Glanzmann's thrombasthenia: furher evidence of a hyperactive alpha-N-acetylglucosaminidase- producing allele //Clin. Genet. - 1992. - Vol.41. - P.243-247.

Papp Z. Obstetric Genetics. - Budapest: Akademiai Kiado, 1990. - 627p.

Passos-Bueno M.R, Bakker E., Kneppers A.L.J. Different mosaicism frequencies for proximal and distal Duchenne muscular dystrophy (DMD) mutations indicate difference in etiology and recurrence risk //Amer. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol.51. - P. 1150-1155.

Petruchin K, Fisher S.G., Pirastu M. et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene //Nature Genet. - 1993. - Vol.5. - P.338-343.

Pianese L., Cocozza S.C., Campanella G. et al. Linkage disequilibrum between FD1- D9S202 haplotypes and the Friedreich's ataxia locus in a central-southern Italian population III. Med. Genet. 1994. - Vol.31. - P. 133-135.

PierettiM., Zhang F„ Fu Y.-H., Warren S.T. //Cell. - 1992. - Vol.66. - P.817-822.

Pizzuti A., Pieretti М., Fenwick R.G. et al. A transposon-like element in the deletion-prone region of the dystrophin gene //Genomics. - 1992. - Vol. 13. - P.594-600.

Poduslo S.E., Dean М., Kolch U., O'Brien T.J. Detection high-resolution polymorphisms in human coding loci by combining PCR and single-strand conformation polymorphisms (SSCP) analysis //Am. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol.49. - P. 106 - 111.

Pohlmann R, Krentler C., Schmidt B. et al. Human lysosomal acid phosphotase: Cloning, expression and chromosomal assignment //EMBO J. - 1988. - Vol.7. - P.2343-2350.

Potapova O.Yu., Voronina O.V., Gaitskhoki VS. et al. Identification of the linkage of mutations causing cystic fibrosis to different alleles of a tetranucleotide repeat in intron 6a of the CFTR gene //Biochem. Med. and Metabol. Biol. - 1994. - Vol.51. - P. 185-187.

Proia R.L., Soravia E. Organization of the gene encoding the human beta-hexosaminidase alpha-chain Hi. Biol. Chem. - 1987. - Vol.262. - P.S677-S681.

Proia RL. Gene encoding the human beta-hexosaminidase beta chain: extensive homology of intron placement in the alpha- and beta-chain gene //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1988. - Vol.85. - P.1883-1887.

Pyeritz REA revolution in medicine like no other //FACEB J. - 1992.-Vol.6.-P.2761-2765.

Quintem L.E., Schuchman E.H., Levran O. et al. Isolation of cDNA clones encoding human acid sphingomyelinase: occurance of altemativelly processed transcript //EMBO J. - 1989. - Vol.5. - P.2469-2473.

Randi A.M., Rabinowitz I., Mancuso D.J. et al. Molecular basis of von Willebrand disease type IIB: candidate mutations cluster in one disulfide loop between proposed platelet glycoprotein lb binding sequences Hi. Clin. Invest. - 1991. - Vol.87. - P. 1229-1226.

Reed P.W., Davies J.L., Copeman J.B. Chromosome-specific microsatellite sets for fluorescence-based, semi-automated genome mapping //Nature Genet. - 1994. - Vol.7. - P.390-395.

Reiss J. Polymerase chain reaction and its potential role in clinical diagnostics and research Hi. Intern. Med. - 1991. - Vol.230. - P.39I-395.

Richard B„ Scoletsky J., Shuber A.P. et al. Multiplex PCR amplification from the CFTR gene using DNA prepared from buccal brushes/swabs //Hum. Mol. Genet. - 1993. - Vol.2, №2. - P.159-163.

Riordan J.R, Rommens J.M., Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: dealing and characterization of complementary DNA //Science. -1989. - Vol.245. - P. 1066-1073.

Roberts R.G., Bobrov M„ Bentley D.R. Point mutation in the dystrophin gene //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1992. - Vol.89. - P.2331-2335.

Roberts R.G., Passos-Bueno M.R., Bobrov M. ei al Point mutation in a Becker muscular dystrophy patient //Hum. Molec. Genet. - 1992. - Vol.2. - P.75-77.

Robertson D.A., Callen D.F., Baker E.G. et al. Chromosomal localization of the gene for human glucosamine-6-sulphatase to 12ql4 //Hum. Genet. - 1988. - Vol.79. - P. 175-178.

Robertson D.A., Freeman C„ Nelson P.V. et al. Human glucosamine-6-sulphatase cDNA reveals homology with steroid sulphatase //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1988. - Vol. 157. - P.218-224.

PCR Topics: Use of Polymerase Chain Reaction in genetic and infectious diseases /Eds Rolfs A., Schumacher H.C., Marx P. - Springer Verlag, 1993.

Romeo G., McKusick V.A. Phenotypic diversity, allelic series and modifier genes //Nature Genet. - 1994. - Vol.7. - P.451-453.

Rommens J.M., Iannuzzi M.C., Kerem B. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping//Science. - 1989. - Vol.245. - P. 1059-1065.

Rorman E.G., Scheinker V., Grabovsky G.A. Sructure and evolution of the human prosopsin chromosomal gene//Genomics. - 1992. - Vol. 13. - P.312-318.

Rosendaal F.R., Brocker-Vriends A.H.J.T., van Houwelingen J.C. et al. Sex ratio of the mutation frequencies in haemophilia A: estimation and meta-analysis //Hum. Genet. - 1990. - Vol.86. - P. 130-146.

Rosenthal A., Joulet М., Kenwrick S. Aberrant splicing of neural cell adhesion molecule LI mRNA in a family with X-linked hydrocephalus //Nature Genet. - 1992. - Vol.2. - P.107-112.

Rossiter B.J.F., Edwards A., Caskey C.T. HPRT mutation and the Lesch-Nyhan syndro­me //Molecular Genetic Approaches to Neuropsychiatric Diseases /Eds Brosius J., Freneau R. - N.-Y.: Academic Press, 1991.

Roychoudhuri A.K., Nei M. Human polymorphic genes: world distribution. - N.-Y.: Oxford Univ. Press, 1988.

RT-PCR, Methods and Applications. Clontech. Labs. Inc., 1991. - 55p.

Saccone S., De Sarjo, Wiegant J. et al. Correlation between isochores and chromosomal bands in the human genome //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1993. - Vol.90. - P.l 1929-11933.

Saiki R.K., Walsh P.S., Levenson C.H., Erlich H.A. Genetic analysis of amplified DNA with immobilized sequence-specific oligonucleotide probes //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - Vol.86. - P.6230-6234.

Sakai N.. Inui K., Fujii N. et al. Krabbe disease: isolation and characterization of the full- length cDNA for human galactocerebrosidase //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - Vol. 198. - P.485-491.

Saleeba J.A., Ramus S.J., Cotton R.RH. Complete mutation detection using unlabeled chemical cleavage. //Hum. Mutat. - 1992. - Vol.l, №1. - P.63-69.

Sambrook J., Fritsch E.F.. Maniatis T. Molecular cloning: A laboratory manual. - 2-ed. - Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989. - 1885 p.

Sasagasako N., Miyahara S., Saito N et al. Prenatal diagnosis of congenital sialidosis //Clin. Genet. - 1993. - Vol.44. - P. 8-І 1.

Schroder М., Schnabel £>., Hurwitz N. ei al. Molecular genetics of GM2-gangliosidoses AB variant: a novel mutation and expression in BHK cells //Hum. Genet. - 1993. - Vol.92. - P.437-440.

Schrander-Stumpel C„ Legius E., Fryns J.P., Cassiman J J. Hi. Med. Genet. - 1990. - Vol.27. - P.68S-692.

Schuchman E.H., Jackson C.E., Desnick R.J. Human arylsulfatase В: MOPAC cloning, nucleotide sequence of a full-length cDNA and regions of amino acid identity with arylsulfatase A and С //Genomics. - 1990. - Vol.6. - P. 149-158.

Schuchman E.H.. Levran O., Pireira L.V.. Desnick R.J. Structural organization and comp­lete nucleotide sequence of the gene encoding human acid sphingomyelinase (SPMD1) //Ge­nomics. - 1992. - Vol. 12. - P. 197-205.

Scott H.S., Anson D.S., Orsborn A.M. et al. Human alpha-L-iduronidase: cDNA isolation and expression //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1991. - Vol.88. - P.9695-9699.

Scott H.S., Guo X.-H, Hopwood J.J., Morris C.P. Structure and sequence of the human alpha -L-iduronidase gene//Genomics. 1992. - Vol. 13. - P. 1311-1313.

Scott H.S., Litjens I, Nelson P.V. et al. Identification of mutations in the alpha-L- iduronidase gene (IDUA) that cause Hurler and Scheie syndroms //Hum. Genet. - 1993. - Vol. 53. - P.973-986.

The metabolic basis of inherited disease /Eds Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle

D. - 6th ed. -N.-Y.: McGraw-Hill ISC, 1989,-Vol.l.

Scriver C.R, KaufmanS., WooS.L.C. The hyperphenylalaninemias// The methabolic Basis of Inherited Disease /EDs Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Vallt D. - 6th ed. - N.-Y.: McGraw-Hill, 1989. - Vol.l . - P.495-546.

Sculley D.G., Dawson P.A., Emmerson B.T.. Gordon R.B. A review of the molecular basis of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransfera.se (HPRT) deficiency//Hunt. Genet. - 1992. - Vol.90.-P. 195-207.

Seegmiller J.E. Contributions of Lesch-Nyhan syndrome to the understanding of purine metabolism Hi. Inherit. Metab. Dis. - 1989. - Vol. 12. - P.l 84-196.

Sea H.-C., Wilems P.J., O'Brien J.S. Six additional mutations in fucosidosis: three nonsense mutations and three frameshift mutations //Hum. Molec. Genet. - 1993. - Vol.2.-P.1205-1208.

Serre J.-L., Taillandier A., Mornet E. et al. Nearly 80% of cystic fibrosis heterozigotes and 64% of couples at risk may be detected through a unique screening of four mutations by ASO reverse dot blot //Genomics. - 1991. - Vol. 11. - P. 1149-1151.

Service R.F. Closing of human and mouse maps //Science. - 1994. - Vol.264. - P. 1404.

Sharp N.J.H., Kornegay J.N., Van Kamp S.D. et al. An error in dystrophin mRNA processing in golden retriever muscular dystrophy, an animal homologue of Duchenne muscular dystrophy //Genomics. 1992. - Vol. 13. - P. 115-121.

Shelbourne P., Winqvist R„ Runert E. et al. Unstable DNA may be responsible fjr the incomplete penetrance of the myotonic dystrophy phenotype //Hum. Mol. Genet. - 1992. - Vol.l, №7. - P.467-473.

Sheppard D.N., Rich D.P., Ostedgaard L.S. et al. Mutations in CFTR asocciated with mild-disease form Cl-channels with altered pore properties //Nature. - 1993. - Vol.362. - P. 160-164.

Shmitt K., Goodfellow P.N. Predicting the future //Nature Genet. - 1994. - Vo!.7. - P.219.

Sidransky E„ Bottler A., Stubblefield B., Ginns E.l. DNA mutational analyses of type 1 and type 3 Gaucher patients: How well do mutation predicts phenotype? //Hum. Mutat. - 1994. - Vo!.3. - P.25-28.

SikelaJ.M., Auffray C. Finding new genes faster than ever //Nature Genet. - 1993. - Vol.3. - P.189-191.

Sly W.S. Gene therapy on the Sly//Nature Genet. - 1993. - Vol.4. - P. 105-106.

Smith C.L., Cantor, C.R Approaches to physical mapping of human genome. Cold Spring Harbor Symp Quant Biol. - 1986. - Supply, 115-122.

Smith C.L.. Lawrance S.K., Gillespie G.A. et al. Strategies for mapping and clonning macroregions of mammalian genomes. Methods Enzymol. - 1987. - Vol. 15 І. - P.461-489.

Snouwaert J.M., Brigman K.K., Latour A.M. et al. An animal model for cystic fibrosis made by gene targeting //Science. - 1992. - Vol.257. - P. 1083-1088.

Sorge J., West C„ Westwood B., Beutler E. Molecular cloning and nucleotide sequence of human glucocerebrosidase cDNA //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1985. - Vol. 82. - P.7289-7293.

Sorge J.. Kuhl W. West С., Beutler E. Complete correction of the enzymatic defects of type 1 Gaucher disease fibroblasts by retrovirus-mediated gene transfer //Proc. Natl. Acad. Sci.- 1987 -Vol.84.-P.906-909.

Sorscher E.J., Huang Z. Diagnosis of genetic disease by primer-specified restriction map modification, with application to cystic fibrosis and retinitis pigmentosa //Lancet. - 1991. - Vol.337.-P. 1115-1118.

Southern E.M., Maskos U., Elder J.K. Analyzing and comparing nucleic acid sequences by hybridization to arrays of oligonucleotides: evaluation using experimental models //Genomics. -

1992. - Vol.13. - P.1008-1017.

Srataford-Perricaudet L.D., Manson J.I., Stern L.M. et al. Widespread long-term gene transfer to mouse skeletal muscles and heart //J. Clin. Invest. - 1992. - Vol.90. - P.626-630.

Staats J.B. Standardized nomenclature for inbred strains of mice. Seventh listing //Cancer Res. - 1980. - Vol.40. - P.2083-2128.

Stewart C.L., Gadi І., В halt H. Stem cells from primordial germ cells can reenter the germ line//Dev. Bio!. - 1994. - Vol. 141- P.426-428.

Stout J.Т., Caskey C.T. HPRT gene: gene structure, expression, and mutation //Ann. Rev. Genet. - 1985,- V01.19.-P.127-148.

Suchi M„ Denur T„ Desnick RJ. et al. Retroviral-mediated transfer of the human acid sphingomyelinase cDNA: correction metabolic defect in cultured Niemann-Pick disease cells //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1992. - Vol.89. - P.3227-3231.

Sun T.Q., Fenstermacher D.A., Vos J.-M.H Human artificial episomal chromosomes for cloning large DNA fragments in human cells //Nature Genet. - 1994. - Vol.8. - P.33-41.

Suzuki Y„ Oshima A. A beta-galactosidase gene mutation identified in both Morquio В disease and infantile G(M1) gangliosidosis //Hum. Genet. - 1993. - Vo!.9L - P.407.

Takahashi Т., Suchi М., Desnick R J. et al. Identification and expression of five mutations in the human acid sphingomyelinase gene causing type A and В Niemann-Pick disease: molecular evidence for genetic heterogeneity in the neuronopathic and non-neuronopathic forms //J. Biol. Chem. - 1992. - Vol.267. - P.12552-12558.

Takano T„ Shimmoto M. Fukuhara К et al. Galactosia lidosis: clinical and molecular analyses of 19 Japanese patients //Brain Dysfunction. - 1991. - Vol.4. - P.271 -280.

Tanzi RE., Petruchin К., Chernov I. et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene //Nature Genet. - 1993. - Vol.5. - P.344-350.

Thomas G.R, Forbes J.R., Roberts E.A. et al. The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequencies //Nature Genetics. - 1995. - Vol.9. - Р.2Ю-217.

TerwilligerJ.D, OttJ. Handbook for Human Genetic Linkage.Baltimore: J.H. Univ. Press, 1994.

Thomas K.R, Capecci M.R. Site-directed mutagenesis by gene targeting in mouse embryo- derived stem cells //Cell. - 1987. - Vol.51. - P.503-512.

Tinsley J.M., Blake D.J., Davies K.E. Apo-dystrophin-3: a 2.2-kb transcript from the DMD locus encoding the dystrophin glycoprotein binding site //Hum. Molec. Genet -1993. - Vol.2. - P.521-524.

Todd J. A. Le carte des microsatellites est arrivee! //Human Mol.Genet. - 1992. - Vol.l, №9. - P.663-666.

Tomatsu S., Fukuda S., Masue M. et al. Morquio disease: isolation, characterization and expression of full-length cDNA for human N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1991. - Vol. 181. - P.677-683.

Tomatsu S., Fukuda S., Masue M. et al. Mucopolysaccharidoses type IVA: characterization and chromosomal localization of N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase gene and genetic heterogeneity //Amer. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol.51 (suppl.). - P.A178 .

Tomatsu S., Fukuda S., Sukegawa F. et al. Mucopolysaccharidoses type VII: Characterization of mutations and molecular heterogeneity //Amer. J. Hum. Genet. — 1991. — Vol.48. - P.89-96.

Toole J.J., Knopf J.L., Wozney J.M. et al. Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor//Nature. - 1984. - Vol.312. - P. 342-347

Triggs-Raine B.L., Mules EH., Kaback M.M. et al. The pseudodeficiency allele common in non-Jewish Tay-Sachs carriers: implication for carrier screening //Amer. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol.51.-P.793-801.

Verlinsky Y. , Kuliev A. Preimplantation diagnosis of genetic diseases //New Technique in assisted reproduction. - N.-Y.: Wiley-Liss, 1993. - 155p.

Verma R.S., Babu A. Human chromosomes: Manual of basic techniques. - N.-Y.: Pergamon Press, 1989. - 240p.

Vidaud D„ Vidaud V, Bahnak B.R et al. Haemophilia В due to a de novo insertion of a human-specific AIu subfamily member within the coding region of the factor IX gene //Europ. J. Hum. Genet. - 1993. - Vol. 1. - P.30-36.

Wagner R.W. Gene inhibition using antisense oligodeoxynucleotides //Nature. - 1994. - Vol.372. - P.333-335.

Wagner R, Maguire M„ Stallings R. Chromosomes: a synthesis. - N.-Y.: Wiley, 1989.

Wahls W.P., Wallace L.J., Moore P.D. Hypervariable minisatellite DNA is a hotspot for homologous recombination in human cells //Cell. - 1990. - Vol.60. - P.95-103.

Wakamatusi N.. Kobayashi H, Miyatake Т., Tsufi S. A novel exon mutation in the human beta-hexosaminidase beta subunit gene affects З-prime splice site selection III. Biol. Chem. -

1992. - Vol.267. - P.2406-2413.

Wang A.M., Schindler D„ Desnick R.J. Schindler disease: the molecular lesion in the alpha- N-acetylgalactosaminidase gene that causes an infantile neiroaxinal dystrophy //J.Clin.lnvest. - 1990.-Vol.86-P. 1752-1756.

Weber J.L.. May P.E. Abundant class of human DNA polymorphisms which can be typed using the polymerase chain reaction //Amer. J. Hum. Genet. - 1989. - Vol.44. - P.388-396.

Weissenbach J., Gyapay G„ Dib C. et al. A second-generation linkage map of the human genome //Nature. - 1992. - Vol.359. - P.794-801.

Wells D.J.. Wells K.E., Walsh F.S. et al. Human dystrophin expression corrects the myopathic phenotype in transgenic mdx mice //Hum.Mol.Gen. - 1992. - Vol. 1, №1. - P.35-40.

Wenger D.A., ZhangX.L., Rafi М., DeGala G. Molecular basis for SAP-1 (sulfatide G(MI) activator protein) deficiency //Amer. J. Hum. Genet. - 1989. - Vol.45 (suppl.). - P.A13.

Wicking С., Williamson R. From linked marker to gene trends in Genet. - 1991. - Vol.7, №9. - P.288-292.

Wiegant J., Galjart N.J., Rapp A.K., d’Azzo A. The gene encoding the human 'protective protein' is on chromosome 20//Genomics. - 1991.- Vol. 10. -P.345-349.

Wieringa В Commentary: Myotonic dystrophy reviewed: back to the future? //Hum. Nol. Genet. - 1994. - Vol.3, №1. - P.l-7.

Wilkes D„ Shaw J., Anand R. el al. Identification of CpG islands in a physical map encompassing the Friedreich's ataxia locus //Genomics. - 1991. - Vol.9. - P.90-95.

Willard H.F., Waye J.S. Hierarchial order in chromosome specific human alpha satellite DNA //Trends in Genet. - 1987. - Vol.3. - P.192-198.

WillemsP.J. Dynamic mutations hit double figures//Nature Genet- 1994.-Vd.8.-P.213-2I5.

Wilson P.J., Morris C.P., Anson D.S. el al. Hunter syndrome:isolation of an iduronate-2-sulfatase cDNA clone and analyses of patient DNA //Proc. Natl. Acad. Sci. -1990. - Vol.87. - P.8531 -8535.

Winsor E.J.T., Welch J.P. Genetic and demographic aspects of Nova Scotia Niemann-Pick disease (type D) //Amer. J. Hum. Genet.1978. - Vol.30. - P.530-538.

Wive I N.A., Walters L. Germ-line gene modification and disease prevention: some medical and ethical perspectives //Science. - 1993. - Vol.262. - P.533-538.

WolfJ. H., Sands M.S., Barker J.E. et al. Reversal of pathology in murine mucopolysaccharidoses type VII by somatic cell gene transfer //Nature. - 1992. - Vol.360. - P.749-753.

Wolf J.H., Schucchman E.H., Stramm L.E. et al. Restoration of normal lysosomal function in mucopolysaccharidoses type VII cells by retrovirial vector-mediated gene transfer //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1992. - Vol.87. - P.2877-288I.

Woolf L.I. The heterozygote advantage in phenylketonuria //Amer. J. Hum. Genet. - 1986. - Vol. 38. - P. 773-775.

Wood W.I., Capon D.J., Simonsen C.C. et al. Expression of active human factor VIII from recombinant DNA clones //Nature. - 1984. - Vol.312. - P. 330-337.

Yang Y., Raper S.E., Cohn J.A. et al. An approach for treating the hepatobiliary disease of cystic fibrosis by somatic gene transfer //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1993. - Vol.90. -P.4601-4605.

Yang N.S., Burkholder J., Roberts B., Martinell B„ McCabe D. In vivo and in vitro gene transfer to mammalian somatic cells by particle bombardment (transfection/transduction/gold) //Proc. Natl. Acad.Sci. - 1990. - Vol.87. - P.9568-9572.

Zaremba J., Kleijer W.J., Huijmans J.G.M. et al. Chromosomes 14 and 21 as possible candidates for mapping the gene for Sanfilippo disease type IIIC //J. Med. Genet. - 1992. - Vol.29.-P.514.

Zielenski J., Markiewicz D„ Rininsland F., Rommens J.M., Tsui L.-C. A cluster of highly polymorphic dinucleotide repeats in intron 17b of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene //Amer. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol.49. - P. 1256-1262.

Zimmerman T.S, Ruggeri ZM. Von Willebrand disease //Hum. Path. -1987. - Vol. 18. - P. 140-152.

Zhang ZP., Blomback M„ Nyman D„ Anvert M. Mutations of von Willebrand factor gene in families with von Willebtand disease in the Aland Islands //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1993. - Vol.90. - P.7937-7940.

Zhang Z.P., Lindstedt M„ Falk G. et al. Nonsense mutations of the von Willebtand factor gene in patients with von Willebrand disease type III and type I //Amer. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol.51.-P.850-858.

Zhou X. Y„ Galjart N.J., Willemsen R. et al. A mutation in a mild form of galactosialidosis impairs dimerization of the protective protein and renders it unstable //EMBO J. - 1991. - Vol. 10.-P.4041-4048.

ZlotogoraJ., Chakraborty C., Knowlton R.J., Wenger D.A. Krabbe disease locus mapped to chromosome 14 by genetic linkage //Amer. J. Hum. Genet. - 1990. - Vol.47. - P.37-44.

ГОРБУНОВА Виктория Николаевна БАРАНОВ Владислав Сергеевич

<< |
Источник: Горбунова В. Н., Баранов В. С.. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наслед­ственных заболеваний. 1997

Еще по теме ОРГАНИЗАЦИЯ СЛУЖБЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ В РОССИИ:

  1. Условия успешной терапии в неонатологии
  2. 1.1.1. Общие принципы работы
  3. ПРЕДИСЛОВИЕ
  4. ДИНАМИКА И СТРУКТУРА ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ
  5. ГЛАВА 57. ВРОЖДЕННЬЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ
  6. БОЛЕЗНЬ ЛИМА
  7. Глава 1Нормативное правовое обеспечение первичной медико-санитарной акушерско-гинекологической помощи
  8. ГЛАВА 9 ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
  9. Скринирующие методы исследования состояния плода
  10. литература
  11. Массовый и селективный болезней обмена веществ
  12. Система организации медико-генетической помощ
  13. Массовый и селективный болезней обмена веществ
  14. Система организации медико-генетической помощ
  15. ГЛАВА ОЗ.ПОСЛЕВУЗОВСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ В РОССИИ. ПЕРСПЕКТИВІ. ЗАДАЧИ
  16. ПРИКАЗ МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ
  17. Введение
  18. ОРГАНИЗАЦИЯ СЛУЖБЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ В РОССИИ
  19. Глава 1 ЭХОГРАФИЯ В АКУШЕРСТВЕ
  20. ОПЫТ РАБОТЫ ЦЕНТРА ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПРИ РОДИЛЬНОМ ДОМЕ № 27 (МОСКВА