<<
>>

ГЛАВА 15. ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЬХ ПРЕПАРАТОВ НА ПЛОД

Многие лекарственнье вещества, назначаемье во время беременности, проходят через плацентарньй барьер и поступают к плоду.

Известно несколько вариантов перехода химических веществ через плаценту: ультрафильтрация, простая и облегченная диффузия, активньй транспорт и другие.

Процессь ультрафильтрации, зависимье от величинь молекулярной массь химического вещества, имеют место в тех случаях, когда молекулярная масса вещества не превьшает 100 Д. Большинство лекарственньх веществ, применяемьх в акушерстве, имеет большую массу, и для них подобньй механизм неактуален. Но многие лекарства имеют молекулярную массу 250-500 Д и проникают через плаценту довольно легко. Процесс диффузии означает переход вещества из области большей концентрации в область меньшей. С помощью такого механизма осуществляется трансплацентарньй переход большинства липотропньх лекарств. Облегченная диффузия отличается от простой тем, что перенос химических соединений через плацентарную мембрану по градиенту концентрации осуществляется специальньми носителями (белками- ферментами) с большей скоростью, чем ^то возможно при простой диффузии. Таким путем, например, осуществляется перенос аминокислот. При активном транспорте лекарственньх веществ через плаценту их переносят специальнье носителимолекуль. ^ти процессь сопряжень с ^нзиматической активностью плаценть и осуществляются с затратой ^нергии.

Плацента, в том числе ранняя, — метаболически активньй орган, обладающий ферментньми системами. Она содержит ^нзимь, способнье играть определенную роль в интенсивности переноса некоторьх групп лекарств через плаценту и катализировать биотрансформацию лекарств. По^тому плацента служит своего рода местом конечной биохимической защить от ^кзогенньх веществ перед тем, как они попадут в кровоток плода. Для переноса химических веществ имеет значение толщина плацентарной мембрань: в начале беременности она имеет относительно большую толщину (25 мкм), а в последний триместр беременности толщина ^пителиального слоя трофобласта резко уменьшается до 2 мкм к моменту родов, что в значительной степени облегчает прохождение препаратов.

Различнье заболевания, включая сахарньй диабет, гестоз, существенно влияют на проницаемость плацентарной мембрань. Значительное влияние на трансплацентарньй переход оказьвает способность лекарственного средства связьваться с белками крови. Чем вьше способность его к подобному связьванию, тем медленнее оно проникает через плаценту. До конца 70х годов существовало заблуждение о том, что препарат, не проникающий через плаценту к плоду, безвреден и его можно широко применять для анте и интранатальной терапии. В 1969 г. бьли опубликовань результать ^кспериментальньх исследований И.П. Романюгина, установившего, что введение беременньм самкам крьс окситоцина и виадрила ухудшает ряд показателей жизнедеятельности плода, в то время как поступление ^тих препаратов непосредственно к внутриутробньм плодам не вьзьвает изменений в их состоянии. Автор полагал, что ^то обстоятельство можно обьяснить отрицательньм влиянием указанньх препаратов на плаценту. Проведеннье исследования био^нергетики плаценть подтвердили угнетение процессов дьхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях плаценть под влиянием внутривенного введения окситоцина. Менее вредньм оказалось его подкожное введение. Практически не вьзьвала изменений био^нергетики стимуляция родовой деятельности внутривенньм введением окситоцина на фоне серотонина, что можно обьяснить ^лектроннодонорньми свойствами последнего и стимуляцией им адаптационньх реакций через циклазньїе системь.

Значительно ухудшает био^нергетику плода предион (виадрил), применяемьй с целью обезболивания родов. В то же время использование для обезболивания родов оксибат натрия (оксибутирата натрия) не только не приводит к нарушениям окислительновосстановительньх процессов в митохондриях плаценть, но даже несколько стимулирует их дьхательную активность.

Следует иметь в виду, что, помимо трансплацентарного обмена лекарств, возможен и параплацентарньй их переход. Органь плода, особенно желудочнокишечньй тракт, непосредственно связань с амниотической полостью и наполняющей ее жидкостью, по^тому присутствующие в ней лекарственнье средства легко поглощаются плодом.

Кишечник и почки участвуют в ^кскреции. Указаннье способь транспорта веществ включают не только кровь матери и плода, но также околоплоднье водь и мочу плода.

По действию на плод лекарственнье препарать подразделяют на три основнье группь:

не проникающие через плаценту и, следовательно, не оказьвающие прямое влияние на плод;

осуществляющие трансплацентарньй переход и влияющие на плод;

проходящие через плаценту и накапливающиеся в организме плода.

Необходимо отметить, что для веществ, способньх проникать через плаценту, не существует пропорциональной зависимости токсичности от степени их проникновения.

Вещества, обладающие токсическим ^ффектом, могут бьть классифицированьї по их способности вьзьвать неспецифические и специфические токсические ^ффекть у плода.

Неспецифические реакции могут бьть индуцировань большинством препаратов в случае превьшения их дозировки. Вещества, проявляющие специфический ^ффект, воздействуют на развитие плода независимо от того, оказьвают они токсическое действие на материнский организм или нет.

Специфическое токсическое действие препаратов может носить характер ^мбриотоксического, фетотоксического и тератогенного ^ффекта.

^мбриотоксическое действие особенно проявляется в первье три недели беременности за счет влияния препарата на зиготу и бластоцисту. Подобньм действием обладают некоторье антибиотики, а также гормонь (например ^строгень), цитостатики, барбитурать, сульфаниламиднье препарать.

Фетотоксическое действие фармакологических препаратов проявляется в общем сильном токсическом влиянии на плод или возникновении того или иного специфического побочного ^ффекта. Фетотоксическое действие препаратов может вьражаться в виде как структурньх, так и функциональньх отклонений. Так, например, индометацин, как и большинство НПВС, получаемьх беременньми в I триместре, ведет к ЗРП.

Тератогенное действие — свойство физического, химического или биологического фактора, в частности лекарственного средства, вьзьвать нарушения процессов ^мбриогенеза, приводящие к возникновению аномалий развития.

Характер порока определяется сроком гестации.

Химические вещества могут существенно влиять на развитие органов в период их интенсивного формирования. Некоторье авторь вьделяют «классический тератогенньй период», во время которого отмечается наибольший тератогенньй ^ффект веществ. ^то связано с тем, что определенное нарушение морфогенеза соответствует действию конкретного вещества на органьмишени в период их интенсивного формирования. Длительность «классического тератогенного периода» — 31-71 день от последней менструации (510 недель гестации), что соответствует началу формирования основньх органов и тканей (от сердца и ЦНС до неба и ушньх раковин).

Действие некоторьх химических веществ может бьть замедленньм, отсроченньм, возможно наличие латентного периода, длящегося годь: от воздействия вещества на плод до обнаружения его ^ффекта. Ди^тилстильб^строл — классический пример тератогена замедленного действия. С 1940 по 1971 г. 6 000 000 матерей и их детей подверглись действию ^того ^строгена, которьй назначали для лечения невьнашивания и преждевременньх родов. У женщин, матери которьх получали ди^тилстильб^строл, повьшается риск развития аденокарциномь шейки матки и влагалища (очень редкая форма рака у женщин в возрасте до 50 лет), а у мужчин — болезней репродуктивной сферь. Необходимо учитьвать, что тератогенное действие могут оказьвать не только препарать, которье женщина получает во время беременности. Некоторье из них, используемье до зачатия, вьзьвают пороки развития плода. Например, ретиноидь — тератогень с длительньм латентньм периодом, могут повлиять на развитие плода даже в случае, если курс их применения завершен до зачатия.

Прием лекарственньх средств отцом сказьвается на гаметогенезе и может вьзвать пороки развития плода. К таким препаратам относят средства для наркоза, противо^пилептические средства, диазепам, спиронолактон, циметидин. Например, прием диазепама отцом увеличивает вероятность незаращения верхней губь и/или твердого неба у будущего ребенка. В сперме мужчин, получающих противо^пилептические средства, особенно фенитоин, обнаружень морфологически измененнье и малоподвижнье сперматозоидь.

Термин «тератогенность» некоторье авторь используют довольно широко.

Они вносят в ^то понятие все отклонения от нормь в процессе развития с момента оплодотворения до родов: смерть, уродства, задержку развития, функциональную недостаточность.

Некоторье авторь вьделяют «поведенческую тератогенность». Она заключается в нарушении поведения, интеллекта, памяти в постнатальной жизни у человека, подвергшегося перинатальному (или неонатальному) воздействию ксенобиотиков, в том числе лекарств. У человека достоверно установлено отрицательное воздействие на поведение потомства ^танола, ряда наркотических анальгетиков, фенитоина, половьх гормонов. В ^кспериментах на животньх вьявлен значительньй ряд фармакологических агентов, воздействие которьх нарушает поведение в постнатальной жизни. К таким веществам относят: хлорпромазин, галоперидол, фенитоин, кортикостероидь, половье гормонь, ретинол, цитостатики. ^ти вещества нарушают вьработку условньх рефлексов, приводят к взрьвообразньм вспьшкам гиперактивности, нарушениям социального поведения.

Наиболее достоверную информацию о наличии риска применения того или иного препарата дают прямье клинические наблюдения. Однако ^ти даннье малочисленнь. Клиническим наблюдениям должно предшествовать ^кспериментальное изучение свойств фармакологического препарата в опьтах на лабораторньх животньх. Первичная основа для использования животньх в биологических ^кспериментальньх системах — то обстоятельство, что известнье основнье химические препарать, тератогеннье для человека, чаще всего бьвают тератогенньми для животньх. Но обратная взаимосвязь отмечается не всегда, и вещество, безвредное для животньх, не всегда безопасно для человека. ^то связано с межвидовьми различиями, которье обусловлень разницей во внутренней чувствительности ^мбриональньх и фетальньх процессов к проникновению химических веществ, скоростью ^мбриогенеза, особенностями фармакокинетических факторов.

Хотя известно почти 1000 химических веществ, оказьвающих тератогенньй ^ффект на животньх, доказано тератогенное действие только нескольких химических веществ, влияющих на человека.

К ним относят: алкоголь, химиотерапевтические препарать (антиметаболить, алкилирующие средства), антиконвульсанть (триметадион, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогень, варфарин, даназол, ди^тилстильб^строл, литий, ретиноидь, талидомид.

В 1991 г. начала работать международная комиссия ВОЗ по контролю за применением лекарственньх средств во время беременности. По ее данньм, 86% наблюдаемьх женщин принимали лекарства, получая при ^том в среднем 2,9 препаратов (от 1 до 15), назначенньх врачом.

По данньм В.В. Абрамченко (1994), 80-90% женщин во время беременности принимают лекарства, 40-60% используют их в I триместре беременности, 25% принимают их длительное время.

Большинство врачей всего мира приняло решение прекратить бесконтрольное применение лекарств во время беременности. Реализуются государственнье программь, контролирующие применение лекарственньх средств. Одним из шагов по организации безопасного лечения во время беременности стало обязательное введение специальной маркировки лекарственньх средств. Маркировки содержат информацию о степени риска применения препарата во время беременности и уровне исследований, доказьвающих его безопасность. Например, классификации, введеннье правительством Австралии (Ап Аизігаїіап саіедогізаііоп ої гівк ої Сгид изе іп ргедпапсу) и Управлением питанием и медикаментами США (Р^А — ^5 РооС апсі ^гид АСтіпізігаііоп), очень схожи и содержат

основньх категорий:

Категория А — препарат, которьй бьл использован большим количеством беременньх (в том числе и при контролированньх исследованиях) и женщин детородного возраста, при ^том не существует обоснованньх данньх, что ^то привело к увеличению частоть пороков развития плода, не вьявлено прямьх или непрямьх побочньх ^ффектов на плод (пример: фолиевая кислота, левотироксин натрия).

Категория В — исследование препарата на животньх доказало безопасность препарата, но нет данньх клинических испьтаний, либо при исследовании на животньх вьявлень побочнье ^ффекть, которье не бьли подтверждень клиническими испьтаниями (пример: амоксициллин).

Категория С — препарат, которьй вследствие фармакологического ^ффекта вьзьвает (или может вьзьвать) неблагоприятнье побочнье ^ффекть, но не вьзьвает пороков развития (побочнье ^ффекть могут бьть обратимьми), либо исследования на животньх доказали опасность препарата, но клинические испьтания не проводили. Лекарственное средство данной категории следует назначать только в тех случаях, если польза от его применения превосходит потенциальньй риск для плода (пример: нифедипин, омепразол).

Категория ^ — препарат, которьй вследствие фармакологического ^ффекта вьзьвает (или может вьзьвать) необратимье неблагоприятнье побочнье ^ффекть, пороки развития. Либо исследования доказали опасность препарата для людей, но, несмотря на ^то, возможно применение препарата по жизненньм показаниям, когда более безопаснье препарать не^ффективнь (пример: фенитоин, пропилтиоурацил).

Категория Х — исследования на животньх или опьт применения у людей указьвают на большую опасность препарата, которая более значима, чем любая возможная польза от его применения во время беременности. Препарат противопоказан беременньм и женщинам, у которьх беременность может наступить (пример: варфарин, талидомид).

В приложении представлень даннье о безопасности использования различньх групп лекарственньх средств и влиянии их на плод.

Влияние на плод отдельньх групп препаратов, принимаемьх во время беременности

Антигипертензивньїе препарать. Некоторье авторь рекомендуют начинать медикаментозную коррекцию гипертензии при диастолическом АД вьше 100 мм рт.ст.

К наиболее употребляемьм средствам относят центральнье нейротропнье гипотензивнье средства метилдопа и клонидин (категория В). Механизм их действия не совсем обьчен: они оказьвают частичньй центральньй аагонистический ^ффект и в то же время тормозят симпатическую активность на уровне преганглионарньх симпатических окончаний. В связи с тем что на фоне данньх препаратов уменьшается ^кскреция натрия и водь, целесообразно сочетать их назначение с диуретиками. Следует учитьвать, что при вьсоких дозировках плод способен кумулировать препарать, что может понизить возбудимость его ЦНС, вьзвать депрессивное состояние. Опасньм осложнением может бьть развитие аутоиммунной гемолитической анемии, поражение печени при длительном применении препаратов.

Ганглиоблокаторь. Гексаметония бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин) и другие препарать все реже применяют в акушерстве. Необходима осторожность в их применении изза возможного ухудшения маточноплацентаргного кровообоащения. Описань случаи смерти плода в связи с гипоксией. Симпатолитики. Резерпин и другие подобнье препарать нарушают передачу возбуждения на уровне пресинаптической мембрань адренергических волокон. При длительном применении возможно истощение катехоламинов в головном мозге, что ведет к угнетению ЦНС плода, сонливости, депрессии новорожденного. Может вьзьвать задержку развития плода. Во время беременности необходимо применять с большой осторожностью. ЬАдреноблокаторь. Пропранолол, атенолол, метопролол (категория С), обладая структурньм сходством с ^ндогенньми катехоламинами, связьваются с рецепторами постсинаптических мембран. Следует избегать их применения в I триместре и за несколько дней до родов в связи с возможньми побочньми ^ффектами. Препарать данной группь вьзьвают снижение почечного кровотока и падение гломерулярной фильтрации. Снимая тормозящий ^ффект адреномиметиков, препарать могут привести к преждевременньм родам, ухудшают маточноплацентарное кровообращение, что чревато задержкой развития плода. Действие на плод проявляется в развитии брадикардии, гипогликемии, желтухи, угнетении дьхания новорожденного.

Вазодилататорь. Различают венознье, артериолярнье и смешаннье вазодилататорь. К типичньм венозньм вазодилататорам относят нитроглицерин. Он снижает АД у матери, улучшает фетоплацентарное кровообращение. Считается, что он не снижает артериальное давление плода. Однако препарат отнесен к категории С, и его применение рекомендовано только во время родов. Гидралазин (категория С) — артериолярньй вазодилататор. У женщин может вьзвьвать тахикардию, стенокардию, нарушение функций жКт, сопровождающееся рвотой. Некоторье авторь утверждают, что препарат не оказьвает отрицательного влияния непосредственно на плод. Диазоксид — тиазидиновое производное, обладающее сосудорасширяющим действием. Препарат, проходя через плаценту, тормозит секрецию инсулина плодом, что может вести к длительной гипергликемии.

Блокаторь кальциевьх каналов препятствуют входу ионов кальция в клетку через потенциалозависимье каналь цитоплазматической мембрань. В результате ^того вещества данной группь оказьвают расслабляющее действие на сосудь, желудочнокишечньй тракт, мочевьводящие пути, матку. Различают следующие химические группь блокаторов кальциевьх каналов:

фенилалкиламиньї: верапамил;

бензодиазепинь:дилтиазем;

дигидропиридинь: нифедипин, никардипин, нимодипин, исрадипин;

дифенилпиперазинь: циннаризин, лидофлазин;

производнье тетралина: мибефрадин.

Существует опьт применения данньх препаратов во время беременности при гипертензивньх состояниях, преждевременньх родах, при асимметричной форме задержки роста плода. Однако к использованию ^тих лекарств необходимо относиться крайне осторожно. Действие их на плод изучено недостаточно. Большинство препаратов ^той группь относят к категории С. Известно негативное действие на плод, связанное с применением больших дозировок, что вьражается в ухудшении маточного кровотока.

Ингибиторь ангиотензинпревращающего фермента предотвращают переход ангиотензина I в ангиотензин II, которьй вьзьвает вазоспазм, способствует вьсвобождению альдостерона. Препарать данной группь (каптоприл, саралазин) противопоказань в течение всей беременности, так как их прием приводит к задержке развития плода, маловодию, поражению почек плода.

Антигипертензивной активностью обладают лекарственнье растения: цветки боярьшника, трава пустьрника, трава сушениць, цветки ромашки, семена тмина, корень валериань, трава омель белой. Их необходимо применять в виде сборов. Существуют биологически активнье добавки (БАД), нормализующие артериальное давление. К ним относят: циркулин, боярьшник, гипотензин плюс.

Диуретики. Мочегонньми средствами назьвают вещества, вьзьвающие увеличение вьведения из организма мочи и уменьшение содержания жидкости в тканях и серозньх полостях.

Назначение диуретиков необходимо по строгим показаниям, особенно при гестозе. Необходимо руководствоваться вьраженностью нарушений концентрационной и вьделительной функции почек, наличием симптомов перегрузки правьх отделов сердца. Применяют препарать всех трех групп, однако следует помнить, что производнье спиронолактона (категория С) противопоказань при исходной почечной недостаточности, не рекомендуется их применение до 12 недель беременности. Триамтерен (категория С) следует назначать только по строгим показаниям. Длительная терапия тиазидовьми диуретиками может привести к значительньм нарушениям ^лектролитного баланса у матери и плода. Гидрохлортиазид (категория ^) противопоказан при беременности. Применение салуретиков перед родами может стать причиной гипербилирубинемии у новорожденного. Некоторье авторь рекомендуют избегать назначения фуросемида (категория С) во время беременности. Чем меньше срок гестации, тем вьраженнее задержка фуросемида у плода. Обнаружились и отдаленнье последствия применения фуросемида, которьй действует как поведенческий тератоген, вьзьвая повьшенную раздражительность и возбудимость детей.

Необходимо учитьвать, что, по данньм нескольких контролируемьх исследований, применение диуретиков во время гестоза не только не улучшает отдаленнье результать, но и может ухудшить прогноз родов.

Следует обратить внимание на большой спектр растительньх диуретиков, токсический ^ффект которьх вьражен гораздо меньше. Мочегонньми свойствами обладают листья брусники, ортосифона тьчиночного, толокнянки, цветки василька синего. При отеках беременньх рекомендовано применение сборов, содержащих также листья и почки березь, корень солодки, ягодь брусники, траву хвоща полевого, листья вахть трехлистной, измельченнье плодь шиповника. Возможно применение БАД.

Противовоспалительньїе препарать. Наиболее распространенная группа ^того направления — нестероиднье противовоспалительнье средства (НПВС). ^та группа препаратов обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами одновременно с особенно вьраженной противовоспалительной активностью. К препаратам ^той группь относят ряд производньх фенилпропионовой, фенилуксусной кислот [ибупрофен, диклофенак (категория В)], соединения, содержащие индольную группу (индометацин (категория С)), препарать пиразолонового ряда [фенилбутазон (категория С)]. Нередко ^ти лекарства беременнье применяют при самолечении в различнье сроки беременности, не отдавая себе отчет в том, какие последствия ^то повлечет. Препарать данной группь, за редким исключением, противопоказань в III триместре беременности (переходят в категорию ^) изза опасности преждевременного закрьтия артериального протока. В ближайшие чась после введения препарать данной группь приводят к снижению пульсационньх показателей сосудов плода. В ранние сроки беременности также необходимо избегать приема НПВС, так как они обладают ^мбриотоксическим действием, могут приводить к гипоплазии левого желудочка, дефектам межжелудочковой перегородки. Наиболее безопасньм средством данной группь можно считать ацетилсалициловую кислоту. Существуют результать контролируемьх исследований, которье позволяют считать аспирин (в мальх дозах — до 100 мг/сут) безопасньм во II и III триместрах беременности. Ранее считали, что прием аспирина приводит к внутренним кровоизлияниям плода, однако в настоящее время ^тот факт не находит подтверждения в научньх исследованиях.

Проведенное многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование (СІ_АЗР) по профилактическому применению мальх доз аспирина (60 мг) у беременньх группь вьсокого риска развития акушерской и перинатальной патологии с отягощенньм акушерским и соматическим анамнезом показало, что длительное назначение мальх доз аспирина, начиная со второй половинь беременности, не оказьвало влияния на частоту развития гестоза и гестационной гипертензии, но способствовало снижению частоть тяжельх форм ^тих осложнений, бьла отмечена четкая тенденция к пролонгированию беременности, снижению частоть преждевременньх родов и рождения маловесньх детей. Накоплен опьт применения микродоз ацетилсалициловой кислоть у пациенток с угрозой раннего самопроизвольного вькидьша, а также с ^кстрагенитальньми заболеваниями, начиная с ранних сроков гестации. Включение в комплекс профилактических и лечебньх мероприятий первичной ПН микродоз аспирина способствовало улучшению кровотока в микрососудах, коррекции тканевой гипоксии и подавлению апоптоза. Несмотря на отсутствие снижения частоть развития гестозов у женщин с отягощенньм течением настоящей беременности, отмечали достоверное снижение их тяжести на фоне приема микродоз аспирина с ранних сроков гестации. В мальх дозах ацетилсалициловая кислота воздействует на соотношение простациклин/тромбоксан, избирательно ингибирует синтез тромбоксана, таким образом влияя на агрегационнье свойства крови и микроциркуляцию. Ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу ^ндотелиальньх клеток, в которьх синтезируется простациклин, также описань мембраностабилизирующие ^ффекть аспирина.

В последние годь все большее внимание специалистов направлено на новую группу НПВС — селективнье ингибиторь циклооксигеназь2. К ним относят: целекоксиб, вальдекоксиб, рефекоксиб. Их преимущества, по сравнению с классическими НПВС, заключаются в значительно меньшей токсичности, меньшем влиянии на плод, вьсокой ^ффективности. Например, в 2002 г. бьло проведено контролируемое исследование, в котором сравнивали безопасность применения селективного ингибитора циклооксигеназь2 целекоксиба и индометацина (неселективного НПВС). Ученье пришли к вьводу, что целекоксиб значительно безопаснее индометацина. Существует предположение, что селективнье НПВС можно применять для лечения преждевременньх родов, исследования іп VІіго подтверждают их вьраженную токолитическую активность.

Необходимо учитьвать, что существуют лекарственнье растения и БАД, обладающие противовоспалительньми свойствами. Например, масло примуль вечерней облегчает боль и снимает воспаление, успокаивающе влияет на нервную систему. Его препарать рекомендуют при острьх и особенно хронических, длительно текущих воспалительньх процессах, обостряющихся во время беременности, в том числе болезнях, передаваемьх половьм путем, болезнях органов дьхания и мочевьведения. В перинатальном аспекте перспективно их длительное применение в сочетании с антиоксидантами (витамин Е в виде суммь токоферолов) при плацентарной недостаточности, обусловленной или сочетающейся с хронической инфекцией, а также длительной интоксикацией. Глюкокортикоидь. Системное применение глюкокортикоидов безопасно только в случае надпочечниковой недостаточности у матери, когда применяют дозировки, близкие к физиологическим. Глюкокортикоидь отнесень к категории С, то есть для их назначения необходимь веские причинь (системнье заболевания соединительной ткани, гормонозависимая бронхиальная астма). Иногда терапевтический ^ффект от ^тих препаратов у матери больше принимается во внимание, чем риск дисморфогенеза плода. Но следует помнить, что длительньй прием преднизолона и других глюкокортикоидов, помимо аномалии развития соединительной ткани, может вести к задержке развития плода. При длительном применении преднизолона (категория В) в последнем триместре беременности у новорожденного можно наблюдать гипогликемию, адреналовье кризь. Описань случаи мертворождения при приеме женщиной кортизола в течение всей беременности (на аутопсии атрофия корь надпочечников). Для профилактики болезни гиалиновьх мембран назначают глюкокортикоидь незадолго до родов. Максимальньй ^ффект достигается у детей, рожденньх более чем через 24 часа и менее чем через 7 дней после начала лечения. Глюкокортикоидь снижают не только опасность развития респираторньх заболеваний, но и некоторьх других форм неонатальной патологии. Так, риск внутрижелудочковьх гематом уменьшается вдвое после применения кортикостероидов. Положительньй ^ффект отмечают и в случае некротического ^нтероколита.

Фитогормонь, в частности корень солодки, оказьвают кортикостероидоподобное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действие, их можно применять для предгравидарной подготовки во время беременности, позволяя снизить дозу назначаемьх кортикостероидов.

Антигистаминнье препарать. Гистамин играет важную роль в процессе развития плода. Он легко проходит плацентарньй барьер, обеспечивает нормальнье условия для имплантации и развития зародьша, так как способствует превращению клеток стромь ^ндометрия в децидуальную ткань. Влияя на проницаемость мембран, он регулирует процессь обмена между матерью и плодом, органогенез. По^тому к назначению антигистаминньх препаратов во время беременности следует относиться с особой осторожностью. В литературе есть даннье о тератогенности антигистаминньх препаратов. Меклизин и циклизин могут вьзвать у плода стеноз привратника, синдактилии, атрезию анального отверстия, гипоплазию легких, мочевого пузьря, почек, гидроцефалию. Применение их в ранние сроки беременности вьзьвало резорбцию плода. Доказано, что частота аномалий составляет 5% (против 1,5% в популяции). Прием матерью дифенгидрамина незадолго до родов может привести к возникновению у ребенка генерализованного тремора, диареи через несколько часов после рождения (проявление интоксикации димедролом). Если мать длительно принимала димедрол, у новорожденного может возникнуть абстинентньй синдром, проявляющийся беспокойством, повьшенной возбудимостью, судорогами.

Антидиабетические средства. Вредное влияние на плод антидиабетических препаратов установить сложно, так как сам по себе сахарньй диабет может приводить к аномалиям развития плода.

Инсулин (категория В) имеет большую молекулярную массу и почти не проникает через плацентарньй барьер, по^тому оказьвает минимальное влияние на плод. Во время беременности женщинь, страдающие сахарньм диабетом, должнь применять инсулин. В последнее время появились сведения о возможной способности инсулина увеличивать вероятность пороков сердца у детей. Информация требует глубоких исследований.

При применении сульфаниламидньх гипогликемических средств отмечают вьсокий уровень перинатальной смертности, при применении хлорпропамида (категория ^) — 63%, толбутамида (категория ^) — 23%. Отмечают нарушение процесса имплантации, резорбцию плода, остановку роста, в 6-13% случаев вьявляют аномалии развития (микрофтальм, анофтальмия, катаракта, ан^нцефалия). Применение данньх препаратов во время беременности противопоказано. Также следует отказаться от глибенкламида, глипизида, метформина, репаглинида.

Добиться основной цели в решении актуальной проблемь «диабет и беременость» — нормогликемии — при уменьшении приема инсулина и производньх сульфаниламидов можно с помощью растительньх препаратов (створок фасоли, листьев черники, измельченного корня лопуха, резаной соломь овса, семян льна, листьев двудомной крапивь, листьев березь, корня одуванчика, травь зверобоя, листьев земляники, корня заманихи вьсокой, травь хвоща полевого, плодов шиповника, травь чередь, корня девясила, цветов ромашки, листьев мять перечной). Сердечнье гликозидь. Они легко проникают через плацентарньй барьер. При их применении устанавливается одинаковая концентрация вещества в плазме матери и плода. Однако существует мнение, что плод обладает повьшенной резистентностью к сердечньм гликозидам. Некоторье авторь утверждают, что в I триместре беременности плод подвержен вьраженному влиянию дигитоксина и дигоксина (категория В), что приводит к брадикардии.

Данньх о тератогенном действии сердечньх гликозидов не получено.

Антикоагулянть. В связи с тем что при беременности часто создаются условия для возникновения тромбозов, вопрос о применении антикоагулянтов актуален. Длительное время препаратом вьбора во время беременности бьл гепарин натрия (категория В). В силу своей вьсокой молекулярной массь он почти не проходит плацентарньй барьер и, следовательно, не оказьвает непосредственного влияния на плод. Препарат можно применять при любом сроке беременности. Однако существуют определеннье неудобства его использования: необходимость контроля времени свертьвания крови при продолжительном введении, возможность возникновения тромбоцитопении. По^тому некоторье авторь предлагают использовать низкодозированньй гепарин, которьй лишен недостатков, свойственньх гепарину.

В качестве профилактического средства во II и III триместре беременности возможно применение мальх доз ацетилсалициловой кислоть.

Для профилактики тромботических осложнений рекомендуют ^кстракт черники. Он содержит более 15 различньх антоцианозидов, которье улучшают функционирование клеточньїх мембран, предотвращают агрегацию кровяньх телец, препятствуя образованию тромбов, разрушению коллагена, укрепляющего стенки кровеносньх сосудов. ^кстракт черники обладает также антиоксидантньми свойствами, что позволяет использовать оба ^тих ^ффекта при нарушениях тонуса сосудов и гипоксии.

Противоинфекционнье средства. Большинство противоинфекционньх средств отрицательно влияют на плод, по^тому лишь ограниченное их число используют при беременности. В случае с данной группой препаратов необходимо особенно тщательно учитьвать соотношение пользь для матери и риска для плода.

Антибиотики. Наиболее безопаснь для плода антибиотики группь пенициллинов (бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, диклоксациллин, амоксициллин) и группь цефалоспоринов (цефалексин, цефалотин, цефалоридин). Бензилпенициллин (категория В) достаточно легко проникает через плаценту (25-75%). Из крови плода вещество бьстро поступает в ткани. По данньїм ^кспериментальньх исследований и клинических наблюдений, пенициллин

безопасен для плода. Однако имеются ^кспериментальнье исследования на животньх, которье показали ^мбриотоксическое действие при совместном применении пенициллина и сульфаниламидов (отмечень деформация конечностей, разрьв передней брюшной стенки, микрофтальмия, гидронефроз).

Особенность ампициллина (категория В) — его способность накапливаться в амниотической жидкости (на фоне снижения его концентрации в крови плода). По^тому целесообразно терапевтическое применение ампициллина при хориоамнионите. Препарат не обладает ни тератогенньм, ни ^мбриотоксическим действием.

Цефалоспоринь (категория В) различнь по фармакологическим свойствам. Цефалотин и цефалоридин бьстро проходят через плаценту (до 100%), цефалексин в меньшей степени (40%). Препарать можно использовать при лечении инфекции плода. Цефалоспоринь могут приводить к гипопротромбинемии изза снижения обмена витамина К, что представляет опасность кровотечений.

Имипенем — Ьлактамньй антибиотик. Широко используется, не обладает фетотоксическим и тератогенньм действием.

^ритромицин (категория В) — макролид. Считается относительно безвредньм антибиотиком. Имеет невьсокую степень проникновения через плаценту (10-12%). Однако следует иметь в виду, что ^ритромицин способен накапливаться в печени плода, обладает гепатотоксичностью. Исключение составляет ^ритромицина ^столат (категория Х), которьй ввиду гепатотоксичности противопоказан при беременности.

Левомицетинь медленно вьводятся из организма плода, оказьвают тератогенное, ^мбриотоксическое действие. В ^кспериментах на животньх под влиянием хлорамфеникола (левомицетина) отмечено появление анофтальмии, гидронефроза, а также снижение массь тела. Применение левомицетина во время беременности опасно изза возможности развития у плода «серого» синдрома, связанного с нарушением процесса глюкуронизации в печени. Индекс проницаемости плаценть для тетрациклинов 25-70%. К ним относят тетрациклин (категория ^), доксициклин (категория ^) и другие. В ^кспериментах на животньх отмечают накопление ^тих препаратов в костной ткани, закладках зубов. Наблюдают деформацию конечностей, снижение массь тела, гибель плода, гидронефроз. Тетрациклинь могут вьзьвать жировую дистрофию печени, нарушение синтеза белка. По^тому применение тетрациклинов во время беременности противопоказано.

Аминогликозидь в различной степени способнь проходить плацентарньй барьер. Амикацин (категория С), стрептомицин (категория ^) — 100%, канамицин (категория ^) — 20-50%. Аминогликозидь обладают

ототоксичностью, нефротоксичностью. Наиболее токсичен стрептомицин. Токсичность максимально проявляется при приеме препаратов с 12 по 20 неделю беременности. Аналогичньми свойствами обладают и гентамицин (категория С), тобрамицин (категория С), сизомицин. Аминогликозидь противопоказань во время беременности. Больше внимания необходимо уделять лекарственньм средствам растительного происхождения и биологически активньм добавкам (БАД). Например, стабилизированньй кислород — природньй биоцид с широким спектром действия. Он воздействует на многие видь бактерий, простейших и паразитов, за счет чего его можно использовать в комплексной терапии инфекционньх заболеваний при беременности. Внутренний слой корь по д'Арко содержит биологически активнье вещества, обладающие антибактериальньми, антигрибковьми и иммунокорригирующими свойствами.

Противогрибковье препарать (нистатин, миконазол), применяемье местно у беременньх, не оказьвают ^мбриофетотоксического действия. Однако системное применение препаратов не рекомендовано, поскольку последствия изучень мало.

Сульфаниламиднье препарать преодолевают плацентарньй барьер и проникают к плоду. Они способнь вьтеснять билирубин из связи с белком, усиливая желтуху, увеличивая опасность билирубиновой ^нцефалопатии. Наибольшую опасность для беременньх представляют сульфаниламидь пролонгированного действия. Противопоказано применение во время беременности комбинированньх препаратов, содержащих триметоприм (категория С), которьй нарушает синтез фолиевьх и нуклеиновьх кислот в тканях плода.

Также во время беременности противопоказань фторхинолонь (категория С): офлоксацин, ципрофлоксацин. Нитрофурань (категория В) переходят через плаценту и накапливаются в околоплодной жидкости в ограниченном количестве, однако они могут стать причиной гемолиза крови у плода вследствие влияния на глюкозо6фосфатдегидрогеназу. Не рекомендовано назначение нитрофуранов в I триместре, в конце беременности и в родах.

Метронидазол — антипротозойное средство. Легко преодолевает плацентарньй барьер и проникает к плоду. В ^кспериментах на животньх и в клинических наблюдениях не отмечено фетотоксического влияния препарата, по^тому полагают, что метронидазол безопасен. Однако есть даннье о способности метронидазола угнетать ряд печеночньх ферментов плода, также существуют сведения о тератогенной его активности. Препарат противопоказан в I триместре беременности.

Противотуберкулезнье средства вьзьвают значительнье поражения плода. В случае применения в I триместре беременности гидразидов изоникотиновой кислоть (изониазид) возникают грубье аномалии развития плода (ан^нцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, ^ктопия мочевого пузьря, гипоспадия, заращение анального отверстия и другие). ^ти препарать нейротоксичнь и вьзьвают нейроплегию.

Противовируснье препарать. Среди противовирусньх препаратов наиболее приемлемьм считают ацикловир (категория С), однако его назначение требует строгих показаний. Чем ближе к сроку родов его назначают, тем меньших последствий можно ожидать. При ВИЧинфекции используют зидовудин (категория С) с 14 недели беременности.

Противорвотнье средства. Лечение необходимо начинать с препаратов витамина В6 (категория А) (пиридоксин, пиридоксаль фосфат). В случае не^ффективности применяют метоклопрамид, которьй относительно безопасен. Доксиламин и хлорпромазин противопоказань в последние недели беременности. Даннье препарать могут стать причиной пороков развития плода.

Противосудорожнье средства. Среди антиконвульсантов самьй безопасньй препарат — магния сульфат. Он не оказьвает ^мбриофетотоксического действия, служит препаратом вьбора при лечении ^клампсии. При ^пилептических судорогах возможно применение карбамазепина, клоназепама, ^тосуксимида (категория С). Даннье препарать обладают доказанньм тератогенньм ^ффектом, связанньм с поражением нервной трубки плода, повьшают опасность кровотечений у плода. Противопоказань: вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, так как обладают вьраженньми тератогенньми свойствами.

Седативнье и снотворнье средства. Наиболее приемлемь из ^той группь буспирон и золпидем. Применение бензодиазепинов (диазепам, оксазепам, хлордиазепоксид) нежелательно, так как повьшает риск развития пороков развития плода (расщепление твердого неба, верхней губь, нарушение нервного развития). Использование бензодиазепинов может привести к лекарственной депрессии плода, новорожденного. Длительное применение вьсоких доз данньх препаратов при доношенной беременности может повлечь возникновение лекарственной зависимости у плода. Барбитурать противопоказань (см. «Противосудорожнье средства»).

Седативньм и снотворньм ^ффектом обладают многие лекарственнье растения, которье можно применять, в том числе с целью обезболивания родов. В сборь включают: листья мять перечной, листья вахть трехлистной, корень валериань, соплодия хмеля, цветки ромашки, семена тмина, плодь фенхеля, траву пустьрника. Рекомендовано назначение БАД (кавакава, масло примуль вечерней, ^кстракт гингко билоба, готу кола).

Антидепрессанть. Многие антидепрессанть считают тератогенами, включая амитриптилин (категория ^), кломипрамин (категория С), имипрамин (категория ^), нортриптилин (категория ^). Ингибиторь моноаминоксидазь (МАО) противопоказань при беременности. Относительно безопасньм можно считать флуоксетин — ингибитор обратного захвата серотонина. Его можно применять в первом триместре беременности. Применяют новье антидепрессанть: сетралин (категория В), пароксетин (категория В). Пока нет данньх о том, что они повьшают риск врожденньх пороков развития плода.

Практически любое лекарственное средство прямо или опосредованно через материнский организм оказьвает влияние на развитие плода. Фармакологическое и тератогенное действие большинства лекарств на плод изучено недостаточно. По^тому к ним необходимо относиться как к потенциально опасньм.

В условиях нарастающей полипрагмазии (необоснованного назначения комбинаций лекарственньх веществ) необходимо помнить, что даже вне беременности назначение 1-5 препаратов приводит к развитию нежелательньх ^ффектов у 5% пациентов, при одновременном применении 15 медикаментов осложнения наблюдают у 54% больньх. Ситуация усугубляется во время беременности.

Клиницисть, которье назначают лекарственнье средства беременньм, должнь следовать следующим рекомендациям:

стараться избегать любьх лекарств во время I триместра беременности;

отдавать предпочтение монотерапии, используя препарать короткого действия;

отдавать предпочтение местному лечению, если ^то возможно;

использовать минимальнье дозь наиболее безопасного препарата;

использовать лекарственное средство, если польза от него превосходит возможньй риск для плода;

Врач, назначая лекарства беременной, берет на себя большую ответственность за жизнь, здоровье матери и ее ребенка.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЬ

Абрамченко В.В., Башмакова М.А., Корхов В.В. Антибиотики в акушерстве и гинекологии: Руководство для врачей. — СПб.: Спецлит, 2001. — С. 239.

Белобородов С. Потомство и наркотики // Семейньй доктор. — № 76. — 2000.

Беременность и родь у женщин, употребляющих алкоголь. Фетальньй алкогольньй синдром: Пособие для врачей. — М.: Издво РУДН, 2003. — С. 34.

Вереина Т.Л., Матвеев А.Б. Клиническая фармакология лекарственньх средств, применяемьх во время беременности и родов, и их нежелательное действие на плод и новорожденного. — Астрахань: АГМА, 2000. — С. 90. Кошкина Е.А. Распространенность алкоголизма и наркомании среди населения в России // Психиатрия и психофармакотерапия. — Т. 4, № 3. — 2002.

Литвинова С.В. Некоторье ^пидемиологические аспекть курения женщин во время беременности // Проблемь городского здравоохранения (сборник). — СПб., 2000. — № 5. — С. 103-104.

Одинаева Н.Д., Яцьк Г.В., Скальньй А.В. Макро и микро^лементь: анализ волос недоношенньх новорожденньх // Микро^лементозь в медицине. — 2002. — Т. 3. — Вьп. 1. — С. 63-66.

Олейник А.Ю., Гайдуков С.Н. Наркотики и беременность. Современнье подходь к ведению и лечению наркозависимьх женщин // Русский биомедицинский журнал. — Май. — 2002.

Ранние сроки беременности / Под ред. В.Е. Радзинского и А.А. Оразмурадова. — М., 2005. — С. 448.

Радзинский В.Е., Михайленко Е.Т., Захаров К.А. Лекарственнье растения и биологически активнье добавки в акушерстве и гинекологии: Монография. — М.: Издво РУДН, 2002. — С. 300.

Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. — М.: Издательство РУДН, 2001. — С. 275. Раут Ч.П., Стефен А., Косовски Б. Внутриутробнье последствия злоупотребления наркотическими веществами. Наркология: Пер. с англ. — СПб.: БИНОМ; Невский Диалект, 2000. — С. 257-274.

Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. — М.: МИА, 1997. — С. 440. Серов В.Н., Абубакирова А.М., Баранов И.И. Возможности применения ^фферентньх методов в лечении наркоманий у беременньх // Акуш. и гинек. — 2001. — № 1. — С. 54-56.

АгпоІС С±., ^аVІз Т.С., ВегкеІ Н^. еі аі. ТИе Зтокіпд з{а{из, геаСіпд ^еІ, апС кпомІеСде ої {оЬассо еїес{з атопд Іоміпсоте ргедпап{ мотеп // ^. Ргеу МеС. Р^еVеп{ІVе МеСісіпе. — 2001. — VоІ. 32, N 4. — Р. 313-320.

РогС А. СІіпісаІ {охісоІоду. — 1з{ еС. — М.В. ЗаипСегз Сотрапу, 2001. — Р. 350.

ЄгаЬ ^., Раиіиз М.Е., ЕгСтапп М. Еїес{з ої ІомСозе азрігіп оп и{егіпе апС їе{аІ ЬІооС їІом Сигіпд ргедпапсу: гезиІ{з ої а гапСотігеС, рІасеЬосоп{гоІІеС, СоиЬІеЬІіпС {гіаІ // Ш{газоипС ОЬз{е{. СупесоІ. — 2000. — VоІ. 15, N 1. — Р. 4-6. ЄоГіікеВатоіїС. Ап{ісоадиІа{іоп іп ргедпапсу апС роз{ рагїит іп Иеа{ уа^е Сізеазез, {ИготЬозіз ог а{гіаІ їіЬгіІІа{іоп: їе{аІ гізк Vе^зиз та{егпаІ {ИготЬоетЬоІізт // 2. КагСіоІ. — 2001. — VоІ. 90, N 4. — Р. 49-56.

Каііеп В.А., Оіаиззоп Р. Ма{егпаІ Сгид изе іп еагІу ргедпапсу апС іпїап{ сагС^азсиІаг Сеїес{ // РергоС. ТохісоІ. — 2003. — VоІ. 17, N 3. — Р. 255-261.

Кгатег М.В., 5ааСе Є.Н., Веіїогі М.А. РапСотігеС СоиЬІеЬІіпС з{иСу сотрагіпд {Ие їе{аІ еїїес{з ої зиІіпСас {о {егЬи{аІіпе Сигіпд {Ие тападетеп{ ої рге{егт ІаЬог // Ат. ^. ОЬз{е{. СупесоІ. — 2000. — VоІ. 182, N 1. — Р{. 1. — Р. 122-127.

^а^іто^е Ж.І., Реіпе К.А. ^^ид изе Сигіпд ргедпапсу апС Іасїаїіоп // Ргітагу саге. — 2000. — VоI. 27, N 1. — Р. 14.

Могве В.А., НиісЬіпве Е. РеСизіпд сотрІісаїіоп ігот аІсоИоІ изе Сигіпд ргедпапсу їИгоидИ зсгеепіпд // ^. Ат. МеС. Мотепз Аззос. — 2000. — VоI. 55, N 4. — Р. 225-227.

Nа^біеIIо 5., РінеІІа Т., АІІУІЄІІО К. Різкз оі апїіЬасїегіаІ адепїз іп ргедпапсу // !піег. МеС. — 2002. — VоI. 10, N 1. — Р. 815.

5(іка С.5., Єгозз Є.А., ^едиігатоп Є. А ргозресїіуе гапСотігеС заіеїу їгіаІ оі сеІесохіЬ іог їгеаїтепї оі ргеїегт ІаЬог // Ат. ^. ОЬзїеї. СупесоІ. — 2002. — VоI. 187, N 3. — Р. 653-669.

5атбу [^., ^уе 5., Пзк N.М. А СоиЬІеЬІіпС гапСотігеС зїиСу оі іеїаІ зіСе еііесїз Сигіпд апС аііег їИе зИогіїегт таїегпаІ аСтіпізїгаїіоп оі іпСотеїИасіп, зиІіпСас, апС пітезиІіСе іог їИе їгеаїтепї оі ргеїегт ІаЬог // Ат. ^. ОЬзїеї. СупесоІ. — 2003. — VоI. 188, N 4. — Р. 1046-1051.

<< | >>
Источник: К. Айламазян . Национальное руководство "Акушерство" Издано в 2009 г.Обьем: 1200 с.. 2009

Еще по теме ГЛАВА 15. ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ:

  1. Условия успешной терапии в неонатологии
  2. ПЕДИАТРИЯ КАК РАЗДЕЛ МЕДИЦИНЫ
  3. ГЛАВА 11ОСОБЕННОСТИФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
  4. ГЛАВА 12СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫТРАНСФУЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ГЕМОКОРРЕКЦИИВ ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИЙ
  5. Методологические подходьіведения больньїхи основньїе принципи лечения
  6. Оглавление
  7. ПОДРОБНОЕ СОДЕРЖАНИЕ
  8. ГЛАВА 10. ЛАБОРА ТОРНЬІЕ МЕТОДЬІ ДИАГНОСТИКИ.
  9. ГЛАВА 13. ПРИНЦИПЬІАНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ В АКУШЕРСТВЕ
  10. ГЛАВА 15. ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ
  11. ГЛАВА 39. БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЬІ
  12. ГЛАВА ЗАнтиоксиданти в клиничєской практике
  13. Лечение антиоксидантами некоторьде осложнений беременности и родов
  14. Глава 4 НАРУШЕНИЯ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
  15. Глава 97 Опухоли и опухолевидньїе образования яичников