<<
>>

БАРБИТУРАТЫ

По длительности наркотического или снотворного эффекта производные барбитуровой и тиобарбитуровой кислот делят на три группы, из которых для анестезии используют препараты короткого и ультракороткого действия.

Самые известные из них представлены в табл. 2 с указанием силы наркотического действия по отношению к такому стандартному наркотику как тиопентал.
Таблица 2

Сила и длительность наркотического действия основных барбитуратов для наркоза

Общепринятое название анестетика Сила

наркотического действия

Длительность наркотического сна (мин)
Метогекситал 2,5-3 0 7—10
Тиамилал 10-15
Эунаркон 1,0 15—20
Тиопентал 1,0 15—20
Гексенал 0,5 20-30
Кемитал 0,5 8-15
Инактин 0,7 15-20

Из обширной группы этих веществ только немногие производные барби­туровой (гексенал) и тиобарбитуровой (тиопентал) кислот получили всеобщее признание отечественных анестезиологов.

Гексенал — натриевая соль 5-(1-циклогексанил)-1,5-диметилбарбитуровой кислоты. Белая пенообразная масса горького вкуса, разлагается под влиянием углекислого газа воздуха. Выпускается в герметически закатанных флаконах или ампулах, содержащих 1 г сухого вещества (высшая доза для взрослых). Легко растворим в воде и этиловом спирте. Растворы наркотика нестойки, легко гидролизируются, а потому готовятся непосредственно перед употребле­нием в асептических условиях и должны быть использованы в течение часа. В качестве растворителей используется бидистиллированная вода или теплый изотонический раствор натрия хлорида.

В зависимости от поставленных клинических задач заранее рассчитанную дозу при выбранной концентрации гексенала вводят одномоментно, фракционно или капельно в избранную для введения вену или инъекционный узел пред­варительно установленного инфузионного тракта. Для внутривенного введения используют 1—2,5% растворы со скоростью 1 мл в мин после предварительной пробы на индивидуальную чувствительность (1—2 мл с 30-секундной экспо­зицией). Однократная доза для наркоза зависит от премедикации, общего состояния больного и его пристрастия к алкоголю и наркотическим анальге­тикам, функционального состояния печени. Обычно она составляет 8—10 мг/кг МТ больного. После одноразового введения гексенал быстро инактивируется печенью и выводится почками почти исключительно в виде инертных продуктов окисления. При прочих равных условиях длительность действия гексенала зависит от детоксикационной активности печени и составляет в среднем 20-“ 30 мин.

Тиопентал натрия — натриевая соль 5-этил, 5(1-метил-бутил)-2-тиобар- битуровой кислоты — желтоватый гигроскопический порошок, хорошо раство­римый в воде.

Выпускается в закатанных флаконах или ампулах, содержащих 1 г сухого вещества (максимальная доза на операцию) и 60 мг безводного карбоната натрия в качестве буфера. Приготовляемые по мере надобности растворы тиопентала не отличаются стойкостью. Они гидролизуются под вли­янием углекислого газа окружающего воздуха, но не так быстро как растворы гексенала. В герметически закрытом сосуде они сохраняют свою активность в течение 48 ч в условиях комнатной температуры и 5—7 дней — в холо­дильнике.

Водные растворы тиопентала характеризует щелочная реакция (2,5% раствор имеет рн около 10,5). Они несовместимы с производными фенотиазина (аминазином, дипразином, тизерцином), катехоламинами (адреналином), ас­корбиновой кислотой. Многие средства, применяемые в анестезиологии (ар- фонад, пентамин, морфин, сукцинилхолин, эфедрин), преципитируют в не­больших объемах тиопентала, но растворяются в избытке раствора. Средняя доза тиопентала в соответствии с силой наркотического действия составляет 4—5 мг/кг МТ, максимальная — 8 мг/кг МТ больного.

Наркотик вводят медленно. Сначала вливают 1—2 мл раствора, а затем через 30—40 сек все остальное количество, необходимое для достижения наркоза. Для внугривенного болюсного введения используют 1—5% раствор тиопентала, для длительной анестезии анестетик назначается капельно в 0,2—0,5% растворе.

После однократного введения, действие тиопентала начинает проявляться через 10—15 с. и продолжается всего 15—20 мин. Вскоре после внутривенной инъ­екции уровень наркотика в крови быстро снижается. Это снижение происходит за счет перераспределения его между жидкими средами организма: 65—75% введенной порции препарата (до 83% по ВигсЬ Р. С., 8*ап5к1 В. К., 1983) вступают во временную связь с протеинами плазмы и внеклеточного про­странства, особенно с альбумином. Свободная, не связанная с белками плазмы, часть тиопентала (25—35%) через 5—8 мин равномерно распределяется в водных средах организма, в том числе и в спинномозговой жидкости, чем обеспечивается наркотический сон. Сила и длительность действия тиопентала зависят именно от несвязанной с белками фракции препарата, что определяется не только дозой анестетика, но и количеством белков крови с так называемыми открытыми активными центрами.

Распределение и биотрансформация в организме. Установлено, что распре­деление тиобарбитуратов (тиопентал, тиоамилал, кемитал) между средами ор­ганизма представляет динамический процесс, в ходе которого происходит постоянный обмен между различными фракциями анестетика:

Активная фракция
анестетика в крови
Связь с белками плазмы Поглощение жировыми депо
____________ ^_____________

Биотрансформация и элиминация печенью и почками


Белковая недостаточность и гипоальбуминемия, развивающиеся в результате катаболизма и алиментарного истощения (постравматический и послеопера­ционный период), инфекционно-септических процессов, болезней печени и почек (альбуминурия), обуславливают относительное увеличение активной фракции барбитурата, а следовательно, более длительное действие обычных доз наркотика. Кроме отмеченных обстоятельств, скорость и степень связывания барбитуратов белками зависят от кислотно-основного состояния внеклеточной жидкости и крови.

Этот процесс оптимален при рН 7,6. Но в условиях некомпенсированного ацидоза (гиперкапния, гипоксия, шок, перитонит, некорригированный диабет, острая почечная недостаточность и др.) связывание наркотика белками тор­мозится. Увеличивается содержание активной фракции тиопентала, что спо­собствует углублению и удлинению наркоза, даже если суммарная концентрация анестетика в крови остается обычной. Напротив, гипервентиляция, введение натрия гидрокарбоната и триметанола (ТНАМ), создают наилучшие условия для поглощения тиопентала белками плазмы и уменьшают его наркотическую активность, о чем свидетельствует ЭЭГ-картина. Это объясняет различия чув­ствительности к барбитуратам и, в частности, к тиопенталу у отдельных больных.

Дальнейшее перераспределение тиопентала идет но пути медленного сни­жения концентрации в крови и внеклеточной жидкости за счет перехода наркотика из водных сред организма в нейтральные жировые депо. Сюда же поступает часть молекул анестетика, освобождающихся от связи с белками. На скорости накопления тиопентала в жировых депо сказывается относительно низкая перфузия этих тканей. Интенсивность его перехода зависит от концен­трации ионов водорода (возрастает при ацидозе), объемной скорости кровотока, объема нейтральных жировых депо. Только через 1,5—2 ч после внутривенной инъекции наркотика его концентрация в жировой ткани достигает наиболее высокого уровня, а затем начинает снижаться.

В обычных условиях через 2 ч в тканях, содержащих нейтральный жир, скапливается в 3—6 раз больше наркотика, чем в крови. Отсюда, чем выраженнее ожирение и больше емкость жировых депо, тем значительнее толерантность пациента к тиопенталу и короче его период наркотического действия, но дольше посленаркотическая депрессия. Жировые компартменты мозга, содержащие фосфолипиды, не принимают участия в этой фазе перераспределения анестетика в организме пациента.

Окончательная инактивация и элиминация тиобарбитуратов происходит только после их обратного поступления в кровь и затем в печень из жировых депо: среди многих детерминант глубины и длительности тиопенталового наркоза именно биотрансформация наркотика в печени занимает одно из краеугольных мест. Эффективность биотрансформации в значительной степени зависит от запасов гликогена в гепатоцитах. Бедная гликогеном печень медленно расщепляет барбитураты, что сказывается на отчетливом возрастании длитель­ности их действия.

Окисление радикалов, десульфурация и гидролитическое «раскрытие» бар- битуратного кольца ускоряются при создании резерва гликогена, назначении глюкозы с инсулином и благоприятных условий оксигенации печени. Острый дефицит углеводов включает в обмен жиры, что ведет к быстрому освобождению поглощенных барбитуратов и удлиняет наркоз. Сравнительно медленная инак­тивация наркотика печенью обусловливает удлинение наркотического сна у худых пациентов с плохо выраженной жировой тканью, так как длительность действия будет определяться практически скоростью разрушения тиопентала печенью. Только ничтожная часть анестетика, всего 0,3% введенной дозы, экскретируется в неизмененном виде почками.

Скорость инактивации барбитуратов широко варьирует. В обычных условиях она составляет 10—15% введенной дозы тиопентала в час. Если учесть, что биотрансформация тиопентала протекает с участием кислорода, то легко понять, почему удлиняется его действие в условиях гипоксии. Кроме того, в отличие от гексенала при биотрансформации тиопентала образуются промежуточные продукты, обладающие наркотическим эффектом. Так, после дисульфурации образуется этаминал (пентобарбитал), барбитурат средней длительности дей­ствия, следы которого обнаруживаются в плазме крови в течение 48 ч. Причем на таком фоне этаминал циркулирует в крови в два раза дольше по сравнению с его непосредственным введением. Это связано с непрерывным поступлением тиопентала в кровь из депо и постепенной трансформацией его в этаминал. Окончательное освобождение организма больного от продуктов расщепления этаминала заканчивается лишь к 6—7 дню после инъекции тиопентала.

Действие на нервные центры, синаптические структуры и проводники барбитуратов и тиобарбитуратов имеет особенности, отличные от ингаляцион­ных анестетиков. В зависимости от исходного состояния организма, длитель­ности и характера предстоящего вмешательства подбором дозы барбитуратов и способа введения можно получить различную степень угнетения рефлекторной активности, а именно — седативный, снотворный или наркотический эффекты. В отличие от седативного и снотворного действия, связанного с угнетением барбитуратами ядер ретикулярной формации ствола мозга, наркотический эффект наступает очень быстро. Он происходит за счет прямого угнетения коры больших полушарий, причем снижается возбудимость как чувствительных, так и двигательных моторных зон. Механизм действия этих наркотиков свя­зывают в настоящее время с торможением передачи нервных импульсов за счет блокады натрий-калиевых насосов на уровне пре- и постсинаптических мембран нервных клеток. Возбудимость нейронов понижается вследствие ста­билизации потенциала клеточных мембран, причем потребление кислорода головным мозгом падает на 30—50% за счет уменьшения функциональной активности и угнетения окислительных процессов мозговых клеток.

Сознание угасает быстро и почти незаметно для больного после короткого периода галлюцинаций. Лишь иногда, особенно у лиц, злоупотреблявших алкогольными напитками, можно наблюдать возбуждение. Попытка разделить клиническое течение барбитуратного наркоза на периоды и четкие стадии, подобные тем, что характерны для эфирного наркоза, хотя и возможны, но лишены практического смысла из-за скоротечности погружения больного в наркотический сон. Лишь при медленном введении в анестезию некоторые эквиваленты возбуждения в виде гиперчувствительности к болевым стимулам, повышения активности гортанного и глоточного рефлексов, преходящего ги­пертонуса и мышечной дрожи можно наблюдать у многих больных.

Только с помощью ЭЭГ удается выявить характерные черты барбитуратного наркоза и действие препаратов этой группы на различные уровни функцио­нальной организации центральной нервной системы. Непрерывная регистрация биопотенциалов мозга позволяет выделить 5 градаций глубины наркотического сна, несмотря на скоротечность его развития. Сам момент угасания сознания тоже не может быть привязан к какой-либо постоянной ЭЭГ-картине, так как это зависит от возбудимости больного, характера заболевания и общего со­стояния пациента, обстановки, в которой проводят премедикацию и наркоти­зацию.

Проводимость в структурах активирующей системы ствола мозга полностью парализуется после инъекции 2,0—4,5 мг/кг МТ больного, тогда как глубокий наркоз требует значительно больших доз. Данный факт лежит в основе про- тивосудорожного действия барбитуратов, которое проявляется раньше, чем наступит наркотический сон. Однако даже полное выключение активности ядер ретикулярной формации ствола мозга еще недостаточно для достижения хи­рургической стадии наркоза, так как по длинным чувствительным путям ноцицептивные стимулы будут поступать в кору мозга и вызывать в ее центрах типичный, хотя и ослабленный, биоэлектрический эффект.

Так же как и ингаляционные анестетики, барбитураты подавляют деятель­ность всех отделов центральной нервной системы. Причем автоматически работающие центры продолговатого мозга оказываются наиболее устойчивыми к их действиям: они парализуются последними. Активность ядер блуждающего нерва тоже понижается, но в связи с тем, что тонус симпатической иннервации падает более значительно, преобладают парасимпатические эффекты. Относи­тельная редкость рвоты у больных, во время индукции в наркоз и после пробуждения, свидетельствует о торможении рвотного центра. Барбитураты мало влияют на рефлекторную деятельность спинного мозга. Поли- так и моносинаптические пути рефлексов одинаково малочувствительны к действию барбитуратов. Вместе с тем, барбитураты повышают порог возбудимости всех компонентов рефлекторной дуги, устраняют разряды последействия и умень­шают степень иррадиации возбуждения в спинном мозге. Способность барби­туратов снимать судороги самой различной этиологии хорошо известна, а потому они находят применение как симптоматические противосудорожные средства при эпилепсии и столбняке, анафилаксии, отравлении стрихнином, новокаином и другими местноанестезирующими средствами. В то же время, относительно слабое влияние барбитуратов на спинномозговые центры и дви­гательные образования ствола мозга не позволяет получить расслабления мышц во время операций, выполняемых под предельно глубоким барбитуратным наркозом.

Важен и тот факт, что у барбитуратов анальгезирующее действие выражено слабо: они угнетают суммацию болевых раздражений в дозе 25 мг/кг (состав­ляющей 1/60 летальной); морфин оказывает такое же действие в дозе 0,5 мг/кг МТ больного, что составляет 1/600 часть средней летальной. О слабом аналь- гезирующем действии свидетельствует отсутствие седативного и снотворного влияния барбитуратов на больных с выраженными болевыми приступами. Клинические и экспериментальные данные Н. А. Осиповой (1988) свидетель­ствуют о том, что полная анестезия не развивается даже при достижении глубокого наркоза и картины резкой депрессии корковой ритмики на ЭЭГ — до зон электрического «молчания» длительностью 10 с и более.

Известно, что барбитураты даже на фоне глубокого наркоза не подавляют первичные ответы коры головного мозга на сенсорное раздражение. Более того, вызывая резкую депрессию всех электрических потенциалов коры, эти нарко­тики способствуют выявлению приходящих афферентных импульсов. В то же время, не обладая собственным анальгезирующим действием, эти анестетики заметно потенцируют эффекты истинно болеутоляющих средств (опиатов, опиоидов и даже ненаркотических анальгетиков). Очевидно, это связано как с нарушением передачи болевых ощущений, так и с изменением условий вос­приятия и оценки болевых ощущений.

В отличие от эфира барбитураты почти не влияют на двигательные и вегетативные реакции, возникающие в ответ на ноцицептивные раздражения. Что касается периферической вегетативной нервной системы, то барбитураты в наркотических дозах понижают эффекты, возникающие при раздражении блуждающего нерва за счет синаптической передачи в ганглиях и постганг- лионарных волокнах. Ганглиоблокирующее действие обнаруживается в отно­шении других узлов, но в значительно меньшей степени, чем у галоидосодер­жащих анестетиков, особенно фторотана. Ганглиолитические свойства барби­туратов и тиобарбитуратов выражены различно: гексенал ослабляет рефлектор­ный и прозериновый бронхоспазм за счет блокады вагусных узлов и потому может использоваться для анестезии при эндобронхиальных исследованиях и манипуляциях. Тиобарбитураты подобными свойствами не обладают. Они могут усиливать реакции сердца и бронхиальных мышц на раздражение окон­чаний блуждающего нерва. Даже при глубоком тиопенталовом наркозе остаются активными глоточные, гортанные и трахео-бронхиальные рефлексы, что может быть немалой помехой при интубации.

Клиника барбитуратного наркоза. С известным допущением при барбиту- ратном наркозе могут быть выделены четыре стадии, которые не тождественны стадиям эфирного наркоза. Начальная стадия кратковременна. По мере введения раствора наркотика в вену у пациента появляется небольшое головокружение, ощущение легкого опьянения, эйфория, исчезает чувство страха.

Изредка бывает легкое и кратковременное возбуждение в виде говорливости, смеха, увеличения частоты пульса. Затем контакт с больным начинает теряться, ответы на вопросы начинают запаздывать, больному непреодолимо хочется спать. На болевые раздражения в это время больной реагирует вялыми дви­жениями рук и ног. Наблюдаются быстрые движения глазных яблок, зрачки несколько расширены, на свет реагируют, роговичный рефлекс сохранен.

Сон наступает очень быстро, незаметно для больного, без ощущения страха и рвоты. Если просить считать больного медленно, он обычно доводит счет до 50-60, затем он замолкает и в течение 1—2 мин засыпает. Нистагм исчезает, зрачки суживаются, затем исчезает роговичный рефлекс, глазные яблоки сме­щаются кверху (симптом Пирогова). В стадии хирургического сна цвет лица больного меняется мало: выражение обычно спокойное. Лишь иногда можно отметить легкий цианоз губ, но появление бледности лица с цианотичным оттенком указывает на передозировку анестетика, что наблюдается при слишком форсированном введении гексенала. Так как гексенал повышает порог чувст­вительности каротидного синуса к снижению уровня рН-ионов в крови, типичные реакции на гипоксемию, выражающиеся в учащении и углублении дыхания, будут отсутствовать. Поэтому при глубоком наркозе целесообразна подача кислорода через маску.

На первых уровнях хирургического сна глоточные и гортанные рефлексы сохранены, и введение ротового воздуховода может вызывать кашель и даже ларингоспазм. К концу этой стадии барбитуратного наркоза рефлексы могут отсутствовать, скелетная мускулатура расслаблена, челюсть отвисает. Анесте­зиологу приходится выдвигать ее вперед, иначе западает язык. Излишнее введение анестетика приводит к угнетению дыхательного центра. Частота пульса, как правило, возвращается к обычному для больного уровню. Глазное яблоко остается влажным, иногда — избыточное слезотечение. Зрачки узкие, их рас­ширение и отсутствие реакции на свет может свидетельствовать о предельном угнетении ЦНС и опасности передозировки.

Между глубиной анестезии и продолжительностью барбитуратного наркоза имеется прямая связь. При однократном введении наркотической дозы тио­пентала длительность наркоза составляет 15—20 мин, но у детей и пожилых пациентов, а также у ослабленных с глубокими расстройствами гомеостаза можно получить анестезию на 30“40 мин и более. В редких случаях в ответ на введение даже большой дозы наркотика (более 1 г гексенала) может развиваться только анальгезия без выключения сознания.

Пробуждение в среднем наступает через 22±3,5 мин и характеризуется восстановлением элементов сознания (ответы на простые вопросы). Парез скелетной мускулатуры может сохраняться. Роговичный рефлекс восстанавли­вается в самом начале периода пробуждения. Глазные яблоки переходят в среднее положение, и взор больного фиксируется, хотя иногда могут наблю­даться и их медленные движения. Иногда при пробуждении наблюдают сле­зотечение. Гортанные и глоточные рефлексы, кашлевой рефлекс быстро вос­станавливаются еще до того, как восстановится сознание. На боль больной реагирует, еще не приходя полностью в сознание: иногда наблюдается двига­тельное возбуждение (как реакция на боль), которое купируется болеутоляю­щими средствами.

Барбитуратный наркоз обычно переходит во вторичный сон, длительность которого определяется особенностями больного и травматичностью операции. Вышедший из анестезии пациент чувствует себя усталым, медленно реагирует на окружающую обстановку, сознание его затемнено, неадекватность сознания подтверждается даже простейшими психофизиологическими тестами. Считают, что обычно вторичный сон длится 3—4 ч, оказывая на больного благоприятное влияние: после вторичного сна пациент чувствует себя свежим, не помнит событий, связанных с анестезией, и часто событий, предшествующих наркозу — ретроградная амнезия.

Действие на дыхание. Под влиянием барбитуратов уменьшается как частота, так и глубина дыхания, что сказывается на объеме легочной вентиляции и появлении клинических признаков гипоксии. При одинаковом по глубине наркозе тиопентал сильнее, чем эфир и закись азота, угнетает активность дыхательного центра. Степень угнетения зависит от скорости введения анесте­тика, пропорциональна глубине наркоза и концентрации тиопентала в крови. В условиях барбитуратного наркоза дыхательный центр становится нечувстви­тельным к своему обычному стимулятору — углекислоте, но сохраняет реак­тивность в ответ на раздражение хеморецепторов, а также болевые стимулы.

Следует помнить, что раздражение слизистой оболочки дыхательных путей ларингоскопом, эндотрахеалъной трубкой, ингаляцией высоких концентраций эфира сразу после введения барбитуратов может вызвать кашель, ларингоспазм, задержку дыхания с опасной респираторной гипоксией. Индукции в наркоз в таких условиях должна предшествовать премедикация холинолитиками (атро­пином. скополамином) и желательно — местная анестезия слизистых оболочек верхних дыхательных путей местноанестезирующими средствами во избежание рефлекторных вагусных реакций, вплоть до остановки сердца. Такого рода рефлексы особенно опасны, когда они возникают в условиях гипоксемии (затянувшаяся или неудавшаяся интубация трахеи, недостаточная миорелак- сация и т.п.). Избежать этого можно предварительной гипервентиляцией легких чистым О2. Тем не менее, даже такие меры не позволяют избежать гиперки- нетических реакций гемодинамики в ответ на интубацию трахеи на фоне барбитуратного наркоза, иногда достаточно опасных для больного [Хныки- на В. И., 1971].

Гиперкапния и респираторный ацидоз, в свою очередь, заметно усугубляют угнетающее действие барбитуратов на дыхательный центр, что может стать одной из причин апноэ. В то же время, при самом глубоком наркозе возбу­димость дыхательного центра сохранена. Доказательством этого служат отчет­ливые изменения глубины и частоты дыхания в ответ на раздражение слизистых оболочек, хеморецепторов сосудов, причем гипоксия в этих условиях остается едва ли не главным раздражителем. Устранение гипоксии форсированной ингаляцией кислорода снимает этот механизм саморегуляции дыхания и опять-таки может привести к апноэ. Однако глубокая гипоксия не только не способствует поддержанию самостоятельного дыхания, но и сама оказывается дополнительным условием его торможения, суммирующегося с действием наркотика.

Действие на сердечно-сосудистую систему. Воздействие барбитуратов, как и других общих анестетиков, будет представлять сочетание двух компонентов — прямого (возможно клеточного) на миокард и сосуды и опосредованного — через ЦНС. Степень и выраженность действия каждого компонента определяют результирующую гемодинамических сдвигов, харатеризующих действие нар­котика. Уменьшение его влияния может быть достигнуто на пути ослабления цитотоксического эффекта наркотика, но гемодинамическое действие не может быть снято полностью, ибо всегда сохраняется опосредованный через ЦНС эффект.

Снижение производительности сердца при вводном наркозе барбитуратами в клинике, так называемое депримирующее влияние этих анестетиков на миокард, по многим исследованиям [Хныкина В. И., 1970; Жигелис В. А., 1975] проявляется более ярко на фоне уже существующей централизации кровообращения или в условиях действия вазоплегических лекарственных средств. В то же время в изонаркотических дозах тиопентал в меньшей степени угнетает деятельность сердца, чем эфир, фторотан и даже закись азота. Миокард менее чувствителен к угнетающему влиянию барбитуратов, чем дыхательный центр: в условиях полноценной ИВЛ сердце продолжает работать в дозах, которые в 1,5—3,5 раза превышают дозы, парализующие дыхательный центр. Прямое угнетающее действие имеет значение при явной передозировке нар­котика или при слишком форсированном впрыскивании. Одновременное с наркотиком вливание раствора катехоламинов повышает устойчивость миокарда к токсическому действию барбитуратов почти в 4 раза: паралич сердца возникает при дозе в среднем равной 609 мг/кг МТ, тогда как остановка сердца на ИВЛ без применения катехоламинов наступает от дозы 157 мг/кг МТ больного.

Сразу после введения больших доз гексенала нередко наступает атония венозного отдела сосудистой системы с перераспределением крови. Коллапто- идные кризы кровообращения чаще всего встречаются при форсированном введении более концентрированных (2,5%) растворов, без проведения предва­рительной пробы на индивидуальную чувствительность. Уменьшение возврата крови к сердцу проявляется снижением центрального венозного давления и становится одной из причин значительного снижения ударного объема сердца. В случаях использования индукции с медленным введением необходимой дозы барбитуратов за 3 и более минут (с темпом примерно 2 мг/кг МТ в мин) постепенное снижение разовой производительности сердца сменяется норма­лизацией сердечного выброса за счет тахикардии (рис. 11). При глубоком барбитуральном наркозе депонирование крови в емкостных сосудах иногда

СИ

л/м2, мин 4,0

УО

мл

70

60

50

40

30

20

3,0
2,0
1,0



7 мин

Рис. 11. Динамика ударного объема крови — УО и сердечного индекса (СИ) на фоне микроболюсного введения гексенала в течение 3—4 мин.

сочетается с ростом периферического сосудистого сопротивления, что еще в большей степени уменьшает разовую производительность сердца больного.

Барбитураты способствуют возникновению сердечных аритмий, что в одних случаях проявляется учащением сердечных сокращений в ответ на снижение системного АД и гипокскемию, а в других экстрасистолиями. Аритмии носят вторичный характер. Их частота заметно уменьшается в условиях адекватной вентиляции легких и достаточного коронарного кровотока. Более того, в опытах с изолированным сердцем показано противоаритмическое действие барбиту­ратов. Вместе с тем, у пациентов с лабильным сосудистым тонусом (гипер­тония-гипотония) барбитураты влекут за собой снижение артериального дав­ления, так как блокируют вазопрессорные рефлексы. Отсюда понятна высокая чувствительность к барбитуратам системы кровообращения у больных с кро- вопотерей и другими расстройствами, сопровождающимися истощением ме­ханизмов компенсации (шок, коллапс, облучение) с развитием не только венозной, но и артериальной гипотензии. Снижение артериального давления при гексеналовом наркозе носит более постоянный и явно выраженный характер по сравнению с тиопенталовым. При подобных клинических ситуациях бар­битураты не могут считаться препаратами выбора, но если к ним все-таки
приходится прибегать, то их доза и темп введения должны быть значительно уменьшены.

Специальными исследованиями показано повышение потребления кисло­рода миокардом на фоне барбитуратного наркоза, даже при стабильной сис­темной гемодинамике [Лепилин М. Г. и др., 1987]. У пациентов с гипертони­ческой болезнью, нарушениями ритма сердца или ишемической болезнью миокарда целесообразно уменьшить дозу вводимых барбитуратов. Это дости­гается непосредственной премедикацией с помощью небольших доз опиоидов или диазепинов. Такое решение позволяет не только уменьшить необходимую индукционную дозу тиопентал-натрия в 2—3 раза, но и обычно неизбежную для барбитуратов гемодинамическую реакцию на интубацию трахеи [Раг- кег Е. О., Ко$8 А. Ь. а а!, 1982].

В то же время перфузионное давление в мозговых сосудах на фоне системных гемодинамических реакций тиопенталового наркоза остается стабильным. Тем не менее, внутричерепное давление снижается [Сипкг С. а а1., 19781, и это может учитываться при выборе анестетика для проведения нейрохирургических операций и процедур.

Действие барбитуратов на печень. Гепатотоксичность барбитуратов досто­верно доказана только для неполноценной печени. Во всех остальных ситуациях их влияние на гепатоциты не более вредно, чем у эфира, и значительно меньше фторотана. Исследования функций печени с помощью критериев оценки пигментного (билирубин и его конъюгаты), белкового обменов (реакция Таката-Ара), поглотительно-выделительной (бромсульфталеиновая проба) и ан­титоксической функции печени (в пробе Квика-Пьггеля, антипириновой пробе) показали, что под влиянием гексенала и тиопентала эти критерии меняются в физиологических пределах или быстро выравниваются после небольшого отклонения от нормы. Оказалось, что гексенал практически не нарушает по­требления кислорода печенью, тогда как тиопентал даже увеличивает органную артерио-венозную разницу по насыщению гемоглобина кислородом. Желчеоб­разование подавлялось тиопенталом и гексеналом примерно в равной мере до уровня не более 2—3 мл в ч. Выброс глюкозы в кровь печеныо под действием гексенала увеличивается на 2 ммоль/л крови, тиопентала — на 2,6 ммоль/л. Потребление аммиака печеныо и мочевинообразование на фоне действия барбитуратов угнеталось, причем больше тиопенталом, чем гексеналом.

На этом основании болезни печени и внепеченочных протоков с нарушением желчеотделения не могут быть отнесены к абсолютным противопоказаниям для назначения барбитуратов как средства выбора для вводного наркоза, и это известно достаточно давно [Стернин М. О., 1960]. Исключение составляю! пациенты с явными признаками печеночной недостаточности как функцио­нального, так и органического происхождения, во избежание ее углубления, вплоть до необратимой комы. При функциональной неполноценности этого органа реальны кумуляция и передозировка анестетика.

Действие на почки. Барбитураты не оказывают непосредственного воздей­ствия на структурные образования и нервно-гуморальные связи почек. Они не вызывают дегенеративных изменений эпителия почечных канальцев, а также существенно не меняют фильтрационной активности клубочков. Через почки элиминируются из организма больного продукты биотрансформации барби­туратов, лишенные фармакологического действия, а при основной реакции мочи и форсировании диуреза и сами барбитураты. Тем не менее, глубокий и длительный барбитуратный наркоз может стать причиной нарушения функ­ции почек, вплоть до полного почечного блока, у пациентов, склонных к его развитию (ожоги, перитонит, кишечная непроходимость, сепсис и пр.). Кли­нически это проявляется уменьшением темпа диуреза, а в более поздних стадиях — альбуминурией, гиперазотемией, гиперкалиемией, недыхательным ацидозом и другими признаками несостоятельности выделительной функции этого органа.

Нередкой причиной снижения темпа диуреза оказывается артериальная гипотензия, что характерно для глубокого тиопенталового и гексеналового наркоза вследствие передозировки этих препаратов и отравления барбитурат- ными снотворными. Главными причинами гипофункции почек, нефропатии, а иногда и блокады почек, чаще всего оказываются именно гемодинамические эффекты барбитуратов, среди которых нарушения регионарного кровообращения следует считать ведущими. Барбитураты способны провоцировать вазоконст- рикцию приносящих, а также интраренальных сосудов и тем самым снижать фильтрацию первичной мочи в клубочках. Отсутствие анальгетического дей­ствия у этой группы наркотиков может служить дополнительным фактором повышения резистентности почечных сосудов под влиянием ноцицептивных стимулов, неизбежных в ходе хирургического вмешательства. Кроме того, известно, что стимулирующее действие хирургического стресса на систему гипоталамус-гипофиз проявляется усиленной секрецией антидиурегического гормона, что способствует реадсорбции воды в почечных канальцах. Таким образом, несмотря на то, что прямого повреждающего действия барбитуратов на почки нет, они могут применяться у пациентов с нефропатиями, если заранее предупреждаются или исключаются нарушения гемодинамики и под­держивается перфузия почек.

В этом свете понятны исследования И. И. Канюка и соавт. (1974) на больных, показавших, что изменения показателей метаболизма зависят от дозы наркотика. После введения гексенала в дозе 5 мг/кг МТ не отмечено существенных отклонений активной реакции крови, стандартного бикарбоната, насыщения гемоглобина венозной крови НЬ02 и РаСОг. Не было отмечено достоверных сдвигов в содержании молочной и пировиноградной, лимонной и уксусной кислот и НЭЖК. Более заметные, хотя и приходящие изменения этих показателей, как свидетельство умеренной тканевой гипоксии, наблюдали в ответ на введение гексенала в дозе 10 мг/кг МТ больного.

Арсенал отечественных анестезиологов по применению барбитуратов для внутривенного наркоза существенно расширился в последнее время, когда в Россию начал поступать барбитурат ультракороткого действия — метогекситал натрия.

Метогекситал натрия (Бриетал ЕН Шу) представляет собой 2,4,6-пирими- динтрион, 1-метил-5(метил-2-пентинил)-5-(2-пропенил)-мононатриевую соль, к которой добавлен карбонат натрия в качестве буфера. Выпускается в виде сухой субстанции во флаконах по 10 мл (100 мг) или 50 мл (500 мг).

Метогекситал отличается от широко распространенных в нашей стране барбитуровых наркотиков тем, что он не содержит серы. Биотрансформация метогекситала протекает в печени через диметилирование и окисление, причем наиболее важным компонентом биотрансформации является окисление боковой цепи соединения. Выведение продуктов биотрансформации осуществляется поч­ками за счет клубочковой фильтрации.

Обычно используют 1% раствор бриетала в стерильной воде для инъекций, хотя он может разводиться и в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы в качестве растворителя. Для непрерывной внутривенной инфузии используют 0,2% раствор препарата в этих растворителях, но метогекситал несовместим с рингер-лактатом и рингер-ацетатом. Как и в отношении рас­творов тиопентала, водные растворы бриетала имеют высокощелочную реакцию: рН такого раствора от 10 до 11. Несовместимость бриетала с другими пре­паратами соответствует несовместимости тиопентала натрия. Растворы бриетала не следует смешивать в одном шприце и вводить одновременно с такими кислыми растворами как растворы атропина сульфата, суксаметония хлорида: изменение рН может привести к осаждению свободной барбитуровой кислоты.

Наркотик вводят медленно: сначала вливают 1—2 мл раствора, а затем — всю остальную дозу, в зависимости от задачи использования бриетала. Обычная доза для вводного наркоза у взрослых составляет 1—1,5 мг/кг МТ (ориентировка по клиническому эффекту) с длительностью 5—7 мин. После чего, в случаях необходимости продолжить наркоз еще на 4—7 мин, вводят еще 20—40 мг препарата (2—4 мл 1% раствора). У маленьких детей (до 6 мес.) необходимая наркотическая доза почти в 2 раза больше [№е$1пп Р., 1992]. Для непрерывной капельной инфузии средняя скорость введения бриетала у взрослых пациентов составляет около 3 мл 0,2% раствора в мин.

Установлено, что распределение бриетала практически соответствует объему распределения тиопентала натрия. В то же время связывание его с белками меньше, где-то около 73%. Кроме того, препарат не концентрируется в жировых депо в такой степени, как другие барбитуровые анестетики. Отсюда кумуля­тивные эффекты бриетала меньше, и восстановление сознания после него протекает быстрее, чем при применении тиобарбитуратов.

Окончательная инактивация и элиминация метогекситала протекают по тем же закономерностям, что и биотрансформация и элиминация тиобарби­туратов. Естественно, что наличие значительно выраженной гепатопатии и нефропатии заставляет с осторожностью использовать этот анестетик даже для короткой анестезии. Продолжительное введение бриетала может вызывать ку­мулятивный эффект, включающий длительную сонливость, продолжительное бессознательное состояние и угнетение дыхания и кровообращения. Угнетение дыхания даже при восстановлении сознания опасно развитием терминального состояния в восстановительном периоде после анестезии, что требует опера­тивного врачебного контроля за состоянием такого пациента.

Действие метогекситала на нервные центры и синаптические структуры происходит по тем же закономерностям, что и для «традиционных» барбиту­ратов-наркотиков. Следует представлять, что несмотря на более короткое нар­котическое действие на фоне исходно стабильного состояния высшей нервной деятельности, угнетающее действие метогекситала может суммироваться с действием других депрессантов ЦНС, например этилового алкоголя. В отличие от других общих анестетиков метогекситал четко активирует судорожную ак­тивность и поэтому может быть использован как для общей анестезии, так и электроэнцефалографического определения эпилептогенных фокусов при хи­рургическом лечении медикаментозно неконтролируемой эпилепсии [Роге! Е. ^У. е1 а1, 1982].

Клиника наркоза бриеталом с определенным допущением будет соответст­вовать клинике наркоза традиционными барбитуратами. Сознание угасает почти незаметно для больного после короткого периода галлюцинаций. Лишь иногда, в случаях экстренного проведения анестезии, особенно при ограничении не­посредственной премедикации, можно наблюдать немотивированное беспокой­ство или психомоторное возбуждение. Как и другие барбитураты, метогекситал мало влияет на рефлекторную деятельность спинного мозга и почти не ока­зывает влияния на центральные двигательные и вегетативные реакции, воз­никающие в ответ на ноцицептивные раздражения. Что касается перифериче­ской вегетативной нервной системы, то подобно тиобарбитуратам, он может усиливать реакции бронхиальных мышц на раздражение окончаний блуждаю­щего нерва: остаются активными глоточные, гортанные и трахео-бронхиальные рефлексы.

Восстановление высшей нервной деятельности после наркоза бриеталом происходит быстро и гладко, отчетливо быстрее чем при использовании тио­пентала нагрия [Сагзоп Л. М. е1 а1., 1975]. В среднем к 8-й минуте после уграты шшания наступает полное пробуждение, хотя посадить больного можно гораздо раньше (рис 12). Частота повторного засыпания незначительна и не превышает 3—5%. В случаях хирургического обезболивания с инфузионным выключением сознания бриеталом на выходе из анестезии может наблюдаться озноб.

Частота послеоперационной тошноты и рвоты низка, если операция вы­полняется больному на пустой желудок. Тем не менее, в случаях необходимости пациентов и персонал следует предостеречь об опасной сонливости, которая может следовать за использованием даже болюсного введения одной дозы бриетала. При амбулаторной анестезии бриеталом такие пациенты могут по­кидать учреждение только с сопровождающим и не приступать к вождению транспорта или другой профессиональной деятельности с необходимостью управления движущимися механизмами ранее, чем через 8 ч.

Действие па дыхание. Под влиянием метогекситала, как и других коротко действующих барбитуратов, уменьшается как частота, так и глубина дыхания, что может сказываться на объеме легочной вентиляции. Всегда следует иметь уверенность в достаточной проходимости дыхательных путей и отсутствии исходной гиповентиляции. Возможно развитие ларингоспазма, что может быть обусловлено сочетанием усиления трахео-бронхиальной секреции и повышения рефлекторной активности. Отсюда, при всей привлекательности короткого дей­ствия бриетала, его следует с осторожностью использовать у пациентов с бронхиальной астмой. Быстрое внутривенное введение бриетала может сопро­вождаться икотой, кашлем или подергиванием дыхательных мышц, что может оказать влияние на легочный газообмен.

Эти особенности действия наркотика могут во время вводного наркоза привести к развитию апноэ. Причем продолжительность апноэ может быть даже больше, чем при применении «традиционных» барбитуровых наркотиков. Глубокая гипоксемия с гипоксией оказывается дополнительным условием тор­можения дыхательного драйва, суммирующегося с действием наркотика. Ус­транение гипоксемии форсированной ингаляцией кислорода снимает этот ме-

Рис* 12. Различия во времени от утраты сознания до момента появления различных признаков пробуждения при наркозе бри стал ом и тиопентал-натрием


ханизм саморегуляции дыхания и опять-гаки может привести к апноэ. Но это не имеет существенного значения, если за наступлением наркоза следует интубация трахеи.

Действие на сердечно-сосудистую систему. Влияние метогекситала, как и «традиционных» барбитуратов, при болюсном введении анестетика характери­зуется снижением ударного объема сердца и системного сосудистого сопро­тивления, даже у исходно гемодинамически стабильных пациентов. Тем не менее, возможна тахикардия в ответ на введение бриетала, которая нередко более значительна, чем для тиопентал натрия. Даже на фоне снижения сосу­дистого сопротивления она ведет к достоверному возрастанию производитель­ности сердца в первую минуту после наступления анестезии [Рпсе М. Ь. е! а1, 1992[. В то же время метогекситал, по сравнению с другими барбитуратами, способен максимально уменьшить возможность жизнеопасных аритмий, ко­торые возникают, например, при проведении электросудорожной терапии. Именно для сеансов электросудорожной терапии кратковременность действия анестетика имеет существенное значение [Мокп&к1 В. Ь. К. е1 а1., 1992]. Реги­онарные изменения кровообращения при использовании метогекситала прак- шчески соответствуют тем, которые наблюдаются на фоне тиопентала. При этом, на фоне действия метогекситала, тоже отмечается снижение внутриче­репного давления [Сипкг С. е* а!, 1978]. Тем не менее, нестабильность гемо­динамики, глубокие расстройства кровообращения и циркуляторный шок раз­личного генеза по-прежнему должны служить основанием для выбора другого препарата для вводного наркоза в таких ситуациях.

Действие на печень и почки. Гепатотоксичность метогекситала в принципе объясняется теми же факторами, что и для традиционных барбитуратов: печень является органом биотрансформации наркотика — путем диметилирования и окисления его молекулы. Поэтому тяжелое нарушение детоксикационной фун­кции печени должно служить относительным противопоказанием для его ис­пользования, хотя при умеренно выраженных вариантах гепатопривного син­дрома он может свободно использоваться в качестве вводного наркотика. Действие метогекситала на почки не связывают с непосредственными нефро- токсичными эффектами наркотика, и тем не менее предосторожности, которые относят к тиопентал натрию, могут быть соотнесены и к бриеталу.

Показания. Чаще всего барбитураты (гексенал или тиопентал) применяют в анестезиологической практике как вводный наркотик. До последнего времени, несмотря на определенные недостатки, популярность этих препаратов и до* ступность их в хирургической клинике остается непревзойденной. Поэтому допускается применение тиопентала натрия (при медленном введении слабо­концентрированных растворов 1—2 мг/кг МТ в мин) даже у больных с выраженными проявлениями ИБС [Лепилин М. Г. и др., 1987]. Однако даже стабильные показатели системной гемодинамики при вводном наркозе не исключают возможностей для развития ишемии миокарда.

В некоторых обстоятельствах фракционное введение тиопентала (по 100 мг в 2% растворе) может быть использовано для выключения сознания при проведении комбинированного обезболивания, например, НЛА-И. Сочетание фракционной внутривенной анестезии барбитуратами с препаратами для НЛА в обычной дозировке и ИВЛ воздухом позволяет с успехом проводить операции средней травматичное™ даже в «трудных условиях», таких как работа сани­тарной авиации или оказание помощи большому количеству пострадавших при катастрофах. Исследованиями Ю. Н. Шанина и соавт. (1970, 1980) пока­заны адекватность такой анестезии и отсутствие анестезиологических ослож­нений при обширных плановых и срочных вмешательствах на органах живота, несмотря на простоту техники хирургического обезболивания.

Хотя фармакокинетические закономерности действия тиопентал-натрия, в связи со свободным проникновением через плаценту, носят близкий характер у матери и у плода, их различия в основном обусловлены параметрами распределения и выделения наркотиков. Это позволяет использовать барбиту­раты для базисного наркоза в случаях абдоминального родоразретпения при существенном уменьшении дозы анестетика за счет рациональной премедика- ции, например, с использованием буторфанола (стадола ВМ8).

Учитывая снижение потребления кислорода мозгом на фоне барбитурового сна, дробное введение тиопентала используют в восстановительном периоде после остановки кровообращения при несомненном успехе реанимации и достижении гемодинамической стабильности. Считается, что под влиянием барбитуратов происходит повышение порога возбудимости поврежденных нер­вных клеток, понижение проницаемости мембран и стабилизация их потен­циалов, что препятствует деполяризации, являющейся необходимым компо­нентом возбуждения нейронов. Суточная доза анестетика в таких случаях может составлять 35—40 мг/кг МТ. Кроме того, тиопентал как средство выбора может использоваться для купирования эпилептического статуса и симптома­тических эпилептоидных судорожных припадков.

Показания к применению бриетала во многом схожи с теми, которые отработаны для «традиционных» барбитуратов, например, тиопентала. Поэтому его чаще применяют в анестезиологической практике как вводный наркотик. В качестве средства для внугривенного наркоза бриетал используют для ане­стезии при коротких хирургических, диагностических процедурах, сопровож­дающихся минимальной провокацией боли. Бриетал имеет определенное пре­имущество перед другими барбитуратами при проведении электрошоковой терапии, в силу того, что он минимизирует возможность потенциально жиз­неопасных сердечных аритмий [Мокп&1а ВЬ. К. е* а1., 1992].

При вмешательствах, продолжающихся более 5—1 мин, возможно проведение непрерывной инфузии бриетала со средней скоростью введения 0,2% раствора 3 мл в минуту (1 капля/сек), что соответствует примерно 0,1—0,15 мг/(кг. мин). Если длительность вмешательства превышает 30 мин, необходимо постепенно снижать скорость введения наркотика, Особенно эго важно при поддержке антиноцицептивной защиты больного современными коротко действующими анальгетиками-опиоидами.

Учитывая гот факт, что бриетал, как и другие барбитуровые наркотики, позволяет контролировать внутричерепное давление и, угнетая уровень мозго­вого обмена, оказывает цереброиротекторное действие, оправдано применение инфузии этого препарата для базис-наркоза при нейрохирургических вмеша­тельствах [Сергиенко С. К., 1996]. Включение в схему тотальной внутривенной анестезии адренопозитивного препарата (клофелина), а также изменение темпа введения опиоидов (фентанила) в зависимости от интенсивности хирургических стимулов позволило сократить поддерживающую дозу бриетала до 0,05— 0,08 мг/(кг. мин). Экстубация в таких случаях выполнялась обычно через 10—15 мин после операции. Только менее, чем у 10% таких больных про­буждение было замедлено.

Недостатколь этого препарата является раздражающее действие на интиму мелких вен, что стало препятствием для использования бриетала у детей раннего возраста. Выход — использование в качестве растворителя промылен- ной жировой эмульсии. Для чего стандартную форму бриетала в 500 мг разводят в 5 мл бидистиллированной воды, а затем добавляют к этому раствору 45 мл интралипида (РЬагтааа & УррЬп). Даже у детей моложе 6 мес введение этого анестетика в такой форме не вызывает раздражения вены и потому не нарушает засылание пациента [\Уе$1гт Р. & а1., .1992].

Растворы метогекситала нельзя смешивать в одном шприце или вливать в вену через одну и ту же иглу с кислыми растворами таких необходимых анестезиологу средств как атропина сульфат, сукцинилхолина хлорид, некоторые недеполяризующие миорелаксанты. Как и другие барбитураты, бриетал необ­ходимо с осторожностью использовать у больных с выраженной гиповолемией. Он абсолютно противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностыо к барбитуратам, а также больным с латентной или манифестной порфирией.

<< | >>
Источник: А. Л. КОСТЮЧЕНКО. ВНУТРИВЕННЫЕ НАРКО И АНТИНАРКОТИКИ. 1998 {original}

Еще по теме БАРБИТУРАТЫ:

  1. Барбитураты
  2. Барбитураты
  3. БАРБИТУРАТЫ
  4. БАРБИТУРАТЫ
  5. БАРБИТУРАТЫ
  6. Барбитураты
  7. БАРБИТУРАТЫ
  8. Отравления барбитуратами
  9. Отравление барбитуратами
  10. ОТРАВЛЕНИЕ БАРБИТУРАТАМИ
  11. Отравления барбитуратами
  12. Отравления барбитуратами
  13. ОТРАВЛЕНИЕ БАРБИТУРАТАМИ
  14. БАРБИТУРАТЫ